Amino Acid Metabolic Routes in Trypanosoma cruzi: Possible Therapeutic Targets Against Chagas; Disease

Abstract

Chagas' disease is a zoonosis caused by the parasite Trypanosoma cruzi, a haematic protozoan, transmitted by insects from the Reduviidae family. This constitutes a relevant health and socio-economic problem in the Americas, with 11 - 18 million people infected, and approximately 100 million people at risk. The therapeutic possibilities rely into two drugs, nifurtimox and benznidazole, that were discovered more than thirty years ago, and are mainly successful during the acute phase of the disease. In the majority of the cases the disease is diagnosed in the chronic phase, when the therapy is inefficient and the probability of cure is low. In addition, these drugs are highly toxic, with systemic side effects on patients. Trypanosoma cruzi has a metabolism largely based on the consumption of amino acids, mainly proline, aspartate and glutamate, which constitute the main carbon and energy sources in the insect stage of the parasite life cycle. These amino acids also participate in the differentiation process of the replicative non-infective form (epimastigote) to the non-replicative infective form (trypomastigote). In particular, the participation of proline in the intracellular differentiation cycle, which occurs in the mammalian host, was recently demonstrated. In addition, an arginine kinase has been described in T. cruzi and T. brucei, which converts free arginine to phosphoarginine, a phosphagen with a role as an energy reservoir. Arginine kinase seems to be an essential component of energy management during stress conditions. Taken together, these data indicate that amino acid metabolism may provide multiple as yet unexplored targets for therapeutic drugs.

Caracterização molecular e funcional da imidazolona propionase de <i>Trypanosoma cruzi</i>: uma enzima do metabolismo de histidina.

“…Durante seu ciclo de vida, o T. cruzi alterna entre micro ambientes diversos, que vão desde as porções médias e final do intestino do inseto vetor passando pelo interior da célula mamífera e finalizando com sua eclosão na circulação sanguínea do hospedeiro vertebrado (Silber et al, 2005). Essa diversidade intrínseca aos ambientes pelos quais transita se dá em relação ao conteúdo metabólico, temperatura e exposição a estresses, como o osmótico e oxidativo.…”

“…Em busca de tornar bem sucedida sua sobrevivência nos diferentes ambientes pelos quais transita durante o seu ciclo de vida (trato intestinal do inseto, sangue do hospedeiro vertebrado e o citoplasma das diferentes células do hospedeiro mamífero que é capaz de invadir), o parasita precisa manter a homeostase intracelular de íons e nutrientes, bem como ser capaz de catabolizar diferentes substratos para obtenção de energia (Silber et al, 2005).…”

“…Nesse sentido, os tripanossomatídeos são capazes de metabolizar glicose e aminoácidos como fontes de carbono e energia (Opperdoes, Borst, 1977;Cazzulo, 1992;Silber et al, 2005).…”

“…O malato pode ainda ser transportado para a mitocôndria, onde pode ser convertido em piruvato pela enzima málica mitocondrial e oxidado via ciclo de Krebs. Ambos polls de piruvato, citoplasmático e mitocondrial, podem ser aminados por transaminases produzindo alanina, provavelmente responsáveis pela existência de dois polls independentes de alanina [revisado por (Silber et al, 2005)]. …”

“…Tais nutrientes são essenciais durante o ciclo de vida do T. cruzi, visto que podem ser utilizados como fontes de carbono e energia e podem ainda participar em vários processos biológicos que auxiliam o parasita a se adaptar as diferentes mudanças de ambiente (Silber et al, 2005).…”