Alzheimer Dementia as a Consequence of the Brain Glymphatic System Dysfunction

Abstract

Определение основных патогенетических механизмов развития наиболее распространенной формы деменции – болезни Альцгеймера, а также поиск эффективных решений для замедления и прекращения прогрессирования заболевания относятся к одним из приоритетных направлений фундаментальной нейробиологии и практической медицины. Гипотеза бета-амилоида и тау-белка в значительной степени объясняет ключевые патологические особенности деменции альцгеймеровского типа. Системные механизмы и молекулярные процессы, вследствие которых такие белки накапливаются и приводят к прогрессированию заболевания, вызывают выраженный научный и практический интерес, что актуализировано сохранением терапевтического пробела в определении рациональных вмешательств, модифицирующих болезнь, а также поиском доступных биомаркеров, высокоинформативных на доклинической стадии нейродегенеративных расстройств и у людей без когнитивных нарушений и определяемых клинических симптомов. Тем не менее недавнее открытие аквапорин-зависимого глимфатического пути, управляющего центральным клиренсом растворенных веществ в головном мозге, выявило новый механизм, лежащий в основе патогенеза и прогрессирования нейродегенерации и нейровоспаления. Настоящий обзор представляет и систематизирует современные данные о причинно-следственных связях дисфункции глимфатической системы мозга и накопления патологических белков с недостаточным выведением токсических продуктов метаболизма из функционального пространства нейронов, являющихся ключевыми звеньями в развитии деменции альцгеймеровского типа. Determination of the main pathological mechanisms of the development of the most common form of dementia – Alzheimer’s disease, as well as the search for effective solutions to slow down and stop the progression of the disease, is one of the priority areas of fundamental neurobiology and practical medicine. The beta-amyloid and tau hypothesis largely explains the key pathological features of Alzheimer’s dementia. Systemic mechanisms and molecular processes, due to which such proteins accumulate and lead to the progression of the disease, are of great scientific and practical interest, which is updated by the persistence of a therapeutic gap in the definition of rational disease-modifying interventions, as well as by the search for available biomarkers that are highly informative at the preclinical stage of neurodegenerative disorders and in people without cognitive dysfunction. However, the recent discovery of an aquaporin-dependent glymphatic pathway that controls central solute clearance in the brain has revealed a new mechanism underlying the pathogenesis and progression of neurodegeneration and neuroinflammation. This review presents and systematizes current data on causal relationships between dysfunction of the glymphatic system of the brain and the accumulation of pathological proteins with insufficient excretion of toxic metabolic products from the functional space of neurons, which are key links in the development of dementia of the Alzheimer’s type.