AlphaFold for a medicinal chemist: tool or toy?

Abstract

Создание новых малых лекарственных молекул можно отнести к сложным и важным междисциплинарным задачам. На ранних этапах разработки используются методы хемоинформатики и биоинформатики, что позволяет сократить затраты на поиск соединения-лидера. В арсенале медицинского химика моделирование стыковки и методы МД занимают особое место, так как они позволяют спрогнозировать возможный механизм связывания потенциального лиганда с белковой мишенью. Однако, для моделирования стыковки необходимо располагать пространственной структурой изучаемой мишени. Несмотря на то, что базы данных трехмерных структур доступны, многие белковых молекулы не описаны. В связи с этим возникает потребность в моделировании таких трехмерных представлений. На сегодняшний день опубликовано несколько компьютерных алгоритмов, позволяющих решать эту задачу. AlphaFold, работающий на базе методов машинного обучения, рассматривается научным сообществом в качестве наиболее эффективного подхода для прогнозирования трехмерной структуры белковых молекул. Несмотря на это, границы его применения в области медицинской химии, в частности для ВС, остаются неясными. В настоящем обзоре кратко описаны методы, позволяющие прогнозировать трехмерную структуру белка, и представлены примеры использования алгоритма AlphaFold с целью разработки и рационального отбора потенциальных лигандов на стадию биологического тестирования. Особое внимание уделено публикациям, в которых представлены результаты экспериментальной валидации подхода. На основании проведенного анализа сформулированы основные проблемы в обозначенной области и возможные пути их решения.