Allosterische Kinaseinhibitoren

Abstract

Für die Pathogenese der CML und der Philadelphia(Ph)-Chromosom-positiven akuten lymphatischen Leukämie (Ph + -ALL) ist die gesteigerte Kinaseaktivität des BCR-ABL1-Fusionsonkoproteins von zentraler Bedeutung. Die Hemmung der BCR-ABL1-Kinase, z. B. durch Imatinib, hat zu einem Langzeitüberleben der CML-Patienten von über 80 % geführt [9,10]. Bei der Ph + -ALL erreichen mit Imatinib als Erstlinientherapie mehr als 90 % der Patienten zumindest initial eine komplette Remission. Während bei der Ph + -ALL das Problem der Resistenzentwicklung aufgrund von Mutationen der BCR-ABLKinase-Domäne klinisch dominiert [5], richtet sich bei der CML das Hauptaugenmerk mittlerweile auf das Erreichen von Therapiefreiheit [3,20]. Diese Problematik hat sich mit der Entwicklung potenterer TKI der zweiten Generation nicht grundlegend geändert [18]. Hierauf begründet sich die Rationale für die Entwicklung neuer hochpotenter allosterischer BCR-ABL1-Inhibitoren, die für eine Kombinationstherapie mit konventionellen katalytischen TKI geeignet sind, keine Kreuzresistenz mit diesen zeigen und ein gutes Verträglichkeitsprofil aufweisen.