AID-Driven Deletion Causes Immunoglobulin Heavy Chain Locus Suicide Recombination in B Cells

Abstract

Remodeling of immunoglobulin genes by activation-induced deaminase (AID) is required for affinity maturation and class-switch recombination in mature B lymphocytes. In the immunoglobulin heavy chain locus, these processes are predominantly controlled by the 3' cis-regulatory region. We now show that this region is transcribed and undergoes AID-mediated mutation and recombination around phylogenetically conserved switchlike DNA repeats. Such recombination, which we term locus suicide recombination, deletes the whole constant region gene cluster and thus stops expression of the immunoglobulin of the B cell surface, which is critical for B cell survival. The frequency of this event is approaching that of class switching and makes it a potential regulator of B cell homeostasis.

Transcription factors regulating B cell fate in the germinal centre

“…In parallel, CSR drives apoptosis of undesirable B cell clones through deletion of the Ig heavy chain in a process called locus suicide recombination. This prevents BCR expression and thus eliminates the survival signals the BCR transmits, inducing apoptosis [35]. Having survived selection in the light zone, GC B cells can do one of three things: they can re-enter the dark zone for additional rounds of proliferation and SHM [36,37].…”

Inducible CTCF insulator delays the IgH 3′ regulatory region-mediated activation of germline promoters and alters class switching

“…Although their levels are low, the 3′RR transcripts [3′RR enhancer RNAs (eRNAs)] can readily be detected upon stimulation of splenic B cells and correlate with the 3′RR activity in activated B cells (23,24). Additionally, recent work involved hs4 eRNA in long-range interactions with a far downstream nonIg sequence (25).…”

Recombinaisons suicides du locus IgH

“…De façon inattendue, nous avons récemment observé que les activateurs transcriptionnels de la 3'RR sont euxmêmes transcrits et mutés par l'enzyme AID dans les cellules B activées [7]. Cette notion mérite d'être considérée au regard du caractère très particulier de la 3'RR : les activateurs 3' du locus IgH sont flanqués de séquences répétitives ressemblant aux régions S [8,9] (que nous avons dénommées régions LS), présentes à des positions phylogénétiquement conservées chez les espèces de mammifères pour lesquelles la séquence du locus IgH est disponible.…”

“…En effet, nous avons pu mettre en évi-dence au niveau de la 3'RR l'occurrence de cassures double brin au voisinage des séquences LS selon un processus voisin de la CSR [7]. Les recombinaisons ainsi suscitées associent alors la région S la plus en amont du locus (région Sμ en amont du gène Cμ) aux sites LS situés au sein de la 3'RR, complètement en aval du locus.…”

“…Nous avons donc dénommé ces délétions géniques « recombinaisons suicides du locus IgH » (locus suicide recombination ou LSR). Ces évènements sont détectables dans les cellules B seulement lors de leur activation, et sont absents chez des animaux déficients pour l'enzyme AID, ou dont la région Sμ a été remplacée par une séquence non répétitive [7]. Ces pré-requis confirment la parenté entre deux recombinaisons contrôlées par AID : CSR assurant le changement de classe du BCR et ainsi la survie de lymphocytes B mémoires, et LSR induisant l'élimina-tion vraisemblable des cellules B qu'elle affecte (Figure 2).…”