Aging of the Peritoneal Dialysis Membrane

Abstract

Long-term peritoneal dialysis as currently performed, causes structural and functional alterations of the peritoneal dialysis membrane. This decay is brought about by the continuous exposure to commercially available glucose-based dialysis solutions. This review summarizes our knowledge on the peritoneum in the initial phase of PD, during the first 2 years and the alterations in function and morphology in long-term PD patients. The pseudohypoxia hypothesis is discussed and how this glucose-induced condition can be used to explain all peritoneal alterations in long-term PD patients. Special attention is paid to the upregulation of hypoxia inducing factor-1 and the subsequent stimulation of the genes coding for glucose transporter-1 (GLUT-1) and the growth factors transforming growth factor-β (TGFβ), vascular endothelial growth factor (VEGF), plasminogen growth factor activator inhibitor-1 (PAI-1) and connective tissue growth factor (CTGF). It is argued that increased pseudohypoxia-induced expression of GLUT-1 in interstitial fibroblasts is the key factor in a vicious circle that augments ultrafiltration failure. The practical use of the protein transcripts of the upregulated growth factors in peritoneal dialysis effluent is considered. The available and developing options for prevention and treatment are examined. It is concluded that low glucose degradation products/neutral pH, bicarbonate buffered solutions with a combination of various osmotic agents all in low concentration, are currently the best achievable options, while other accompanying measures like the use of RAAS inhibitors and tamoxifen may be valuable. Emerging developments include the addition of alanyl glutamine to the dialysis solution and perhaps the use of nicotinamide mononucleotide, available as nutritional supplement.

Peritoneal dialysis and peritoneal fibrosis: molecular mechanisms, risk factors and prospects for prevention

“…Зменшення впливу факторів ризику на перитонеум є привабливою терапевтичною мішенню, досягнення якої може збільшити виживаність як техніки ПД, так і пацієнтів. Як вже зазначалось, надмірно високі концентрації глюкози є наріжним каменем псевдогіпоксії перитонеальної мембрани та її наслідків [20,25]. Саме тому, модифікація ПД розчинів є основною стратегією пригнічення розвитку морфологічних і функціональних змін очеревини.…”

“…Саме тому, модифікація ПД розчинів є основною стратегією пригнічення розвитку морфологічних і функціональних змін очеревини. Модифікації ПД розчинів складаються зі змін осмотичних агентів, комбінацій осмотичних агентів, змін буферу діалізу та додавання лікарських засобів до ПД розчинів [20]. Численні сполуки були протестовані як альтернатива глюкозі, але на даний момент у клінічній практиці доступні лише два осмотичні агенти: ікодекстрин та амінокислоти.…”

“…Висока експресія прозапальних цитокінів та судинного ендотеліального фактора росту (VEGF) викликає розширення кровоносних судин, підвищує проникність стінки капілярів, що одночасно з фіброзом призводить до збільшення швидкості транспорту розчинених речовин і низької ультрафільтрації [20]. У той же час, до черевної порожнини вивільняються молекули з протизапальною активністю, такі як ІЛ-10 та трансформуючий фактор росту β (ТФР-β), які пригнічують експресію численних прозапальних медіаторів, що зменшує залучення макрофагів до черевної порожнини [13,21].…”

“…Тим не менш, численні дослідження in vitro та in vivo демонструють, що глюкоза пригнічує фагоцитарну активність лейкоцитів, активує перитонеальні мезотеліальні клітини, індукуючи оксидативний стрес [1,25,26]. Продемонстровано, що аналогічно патогенезу діабетичних ускладнень, безпосередній вплив глюкози на перитонеальну мембрану реалізується шляхом так званої псевдогіпоксії [20]. Порушення окислення клітинного нікотинаміддинуклеотиду (НАДН) до НАД+, як наслідок гіперглікемії, викликає збільшення співвідношення НАДН/НАД+, що характерно для гіпоксії [20].…”

“…Продемонстровано, що аналогічно патогенезу діабетичних ускладнень, безпосередній вплив глюкози на перитонеальну мембрану реалізується шляхом так званої псевдогіпоксії [20]. Порушення окислення клітинного нікотинаміддинуклеотиду (НАДН) до НАД+, як наслідок гіперглікемії, викликає збільшення співвідношення НАДН/НАД+, що характерно для гіпоксії [20]. Вільні радикали, які утворюються внаслідок псевдогіпоксії, додатково стимулюють активацію факторів росту та транскрипції, таких як NF-kB, VEGF, MCP-1 та TGF-β [1,26].…”