Adult Hematopoiesis is Regulated by TIF1γ, a Repressor of TAL1 and PU.1 Transcriptional Activity

Abstract

Crosstalk between transcription factors and cytokines precisely regulates tissue homeostasis. Transcriptional intermediary factor 1γ (TIF1γ) regulates vertebrate hematopoietic development, can control transcription elongation, and is a component of the TGF-β signaling pathway. Here we show that deletion of TIF1γ in adult hematopoiesis is compatible with life and long-term maintenance of essential blood cell lineages. However, loss of TIF1γ results in deficient long-term hematopoietic stem cell (LT-HSC) transplantation activity, deficient short-term HSC (ST-HSC) bone marrow retention, and priming ST-HSCs to myelomonocytic lineage. These defects are hematopoietic cell-autonomous, and priming of TIF1γ-deficient ST-HSCs can be partially rescued by wild-type hematopoietic cells. TIF1γ can form complexes with TAL1 or PU.1-two essential DNA-binding proteins in hematopoiesis-occupy specific subsets of their DNA binding sites in vivo, and repress their transcriptional activity. These results suggest a regulation of adult hematopoiesis through TIF1γ-mediated transcriptional repression of TAL1 and PU.1 target genes.

Loss of TRIM33 causes resistance to BET bromodomain inhibitors through MYC- and TGF-β–dependent mechanisms

“…Roles of TRIM33 in development and as a tumor suppressor have been attributed to its ability to strongly modulate TGF-β signaling through interactions with SMAD family transcription factors (24,25). TRIM33 can also positively regulate cell cycle progression and survival independently of TGF-β through interactions with the anaphase-promoting complex (26) and lineage-specific transcription factors in leukocytes (19,27,28). Here, we find that TRIM33 silencing can inhibit BETi function by attenuating down-regulation of MYC and by potentiating TGF-β signaling.…”

Un nouveau modèle murin du vieillissement de l’hématopoïèse

“…En oncologie, l'ambivalence de l'action des FRO est reconnue et capitale [4]. Plusieurs études ont permis de mettre en évidence le rôle majeur d'H 2 O 2 dans la prolifération des cellules normales et tumorales.…”

“…Les souris Tif1g -/-développent un phénotype accéléré de vieillissement de l'hématopoïèse Dès l'âge de six mois, les souris invalidées pour le gène Trim33/Tif1g (tripartite motif family 33/transcription intermediary factor 1 gamma) développent un syndrome myéloprolifératif qui récapitule de nombreuses caractéristiques des leucémies myélomonocytaires chroniques (LMMC) [2], entre autres une augmentation des pourcentages de monocytes et de granulocytes circulants [2][3][4]. Chez l'homme, l'âge moyen d'apparition de cette maladie est de 70 ans.…”

TIF1γ : un gène suppresseur de tumeur dans la leucémie myélomonocytaire chronique

“…Différentes fonctions de TIF1 ont été décrites également au cours de l'hématopoïèse, tant chez la souris que chez l'homme. Il agit positivement sur la différenciation érythroïde humaine [5], module l'élongation pendant la transcription des gènes érythroïdes [6] et réprime l'activité transcriptionnelle de Scl (stem cell leukemia)/Tal-1 (T-cell acute lymphocytic leukemia-1) et de Spi-1 (spleen focus forming virus proviral integration site-1)/Pu.1 (purine rich box.1) [7,13] En outre, dans une cohorte de patients sélectionnés sur des critères de gravité, cette proportion atteint 50 %. La très faible expression de TIF1 ou même son absence, représente donc, avec les mutations de TET2, une des anomalies généti-ques les plus fréquentes dans la LMMC.…”

“…Les fonctions moléculaires de TIF1 restent controversées. TIF1 est un membre d'une famille de corépresseurs transcriptionnels caractérisée par différents domaines permettant une activité au niveau de la chromatine et possédant une activité E3 ubiquitine ligase [5][6][7]. TIF1 est le seul membre de cette famille qui est un composant de la voie de signalisation du TGF- (transforming growth factor ) : il interagit avec…”