Acute L‐glutamine deprivation compromises VEGF‐a upregulation in A549/8 human carcinoma cells

Abstract

Tumor ischemia participates in angiogenesis and cancer progression through cellular responses to hypoxia and nutrient deprivation. However, the contribution of amino acids limitation to this process remains poorly understood. Using serum-free cell culture conditions, we tested the impact of L-glutamine deprivation on metabolic and angiogenic responses in A549/8 carcinoma cells. In these cells, lowering glutamine concentration modified the cell cycle distribution and significantly induced apoptosis/necrosis. Although glutamine deprivation led to a HIF-independent increase in VEGF-A mRNA, the corresponding protein level remained low and correlated with the inhibition of protein synthesis and activation of the GCN2/eIF2alpha pathway. Limitation of glutamine availability also hampers hypoxia- and hypoglycemia-induced VEGF-A protein upregulation. Thus, glutamine deprivation may have no direct effect on VEGF-dependent angiogenesis, compared to hypoxia or to glucose deprivation, and may instead be detrimental to cancer progression by antagonizing ischemia-induced stresses.

The vascular endothelial growth factor genes expression in glioma U87 cells is dependent from ERN1 signaling enzyme function

“…Induction of VEGFA mRNA expression in U87 glioma cells under glutamine deprivation condition correlates with data Drogat et al [36] which received similar results using A549/8 human lung carcinoma cells [36]; however, they did not studied the VEGFA mRNA expression in glioma cells and in cells with suppressed function of ERN1. Thus, we have shown for the first time that blockade the ERN1 enzyme function eliminate the induction of VEGFA mRNA expression in U87 glioma cells under glutamine deprivation condition.…”

Erratum: From Krebs to clinic: glutamine metabolism to cancer therapy

“…By contrast, glutamine is metabolized in human B-cell lymphoma model cells cultured in hypoxia largely via forward TCA cycling, with only a minor amount undergoing reductive carboxylation 151 . HIFα stabilization can occur independently of hypoxia in tumors owing to mutations in factors involved in the degradation of HIFα subunits (such as von Hippel Lindau tumor suppressor (VHL)) 159 or through increased translation through mTOR 161 , and glutamine itself can also increase HIFα stabilization [162][163][164] . We suspect that as more genes and tissues are studied, glutamine metabolism will be found to be reprogrammed through modulation of the pathways described above (Table 1) and through novel direct mechanisms.…”

Endoplasmic reticulum stress, its sensor and signalling systems and the role in regulation of gene expression at malignant tumor growth and hypoxia

“…Дослідження останніх років перекон-ливо свідчать про те, що стрес ендоплазма-тичного ретикулума є одним із централь-них облігатних факторів росту злоякісних пухлин, оскільки він забезпечує такі зміни в метаболізмі клітин, які направлені на активацію ростових та прозапальних процесів, активує ангіогенез, а також толерантність до гіпоксії, причому як стрес ендоплазматичного ретикулума, так і прозапальні процеси поши-рюються від пухлинних до мієлоїдних клітин [48][49][50][51][52][53][54][55][56][57][58]. Здебільшого дерегуляція гомеоста-зу ендоплазматичного ретикулума корелює з різними патологічними станами і з ростом злоякісних новоутворень, причому ці ефекти виявляються на різних рівнях, в тому числі на рівні посттрансляційної модифікації протеїнів ендоплазматичного ретикулума або шляхом порушення їх секреції [45,49].…”

“…Разом з тим, основним сенсорно-сигналь-ним шляхом реалізації ефектів стресу ендо-плазматичного ретикулума на ріст злоякісних огляДи пухлин є ERN1, причому він дуже тісно пов'язаний також із гіпоксією та ішемією [17,49,50,55,57,62,63]. Це було чітко продемон-стровано на клітинах гліоми, найагресивніших із відомих злоякісних пухлин із вираженим ангіогенезом та посиленою інвазією клітин у нормальну паренхіму головного мозку [45, 53,64,65].…”

“…Цей сигнальний шлях стресу ендо-плазматичного ретикулума є тісно пов'язаним не лише з гіпоксією та ішемією, а і з проце-сами проліферації та росту злоякісних пух-лин. В експериментах на клітинах гліоми та аденокарциноми легені шляхом повної бло-кади функції сигнального ензиму ERN1 було виявлено різке пригнічення росту пухлин із таких клітин, як клітини ембріонів курчат, так і мозку мишей, за рахунок змін в експресії проангіогенних та антиангіогенних генів, пух-линних супресорів та циклінів і, відповідно, зниження інтенсивності процесів ангіогенезу та проліферації [53,57,64,66,67].…”