Die Synthesen der rac. und der enantiomeren 3,3-Dialkyl-1,5-benzodiazepin-2,4-dione 1-3 erfolgten auf dem in Schema 5 dargestellten Weg, ausgehend von 4-bzw. 5-Chlor-2-nitro-N-methylanilin (lO/ll) und den rac. und den enantiomeren Dialkylcyanessigsaurechloriden 6a und 6b. Die Enantiomere der Ethyl-methylcyanessigsaure (5a) sind bekannt. The syntheses of the rac. and the enantiomeric 3,3-dialkyl-1,5-benzodiazepine-2,4-diones 1-3 were performed as shown in Scheme 5, starting from 4-resp. 5-chloro-2-nitro-N-methylaniline ( l O / l l ) and the rac. or enantiomeric dialkylcyanoacetic acid chlorides 6a/6b. The enantiomers of ethylmethylcyanoacetic acid (5a) are known. From butylmethylcyanoacetic acid (5b) the (S)-(-)-enantiomer was obtained using codeine as resolving agent. By ring closure of 14/15 the benzodiazepines 16/17 were obtained, but the main products were the benzimidazoles 18/19. The yield of 16/17 could be increased to 62-80 % when the conditions of the reaction were modified. The N-phenylation of 16/17 according to a modified Ullrnann reaction gave the rac. and the enantiomeric 1,5-benzodiazepines 1-3 in high yields. -The absol. configurations of the new enantiomeric compounds are compiled in Tab. 1. The enantiomeric purities (e/e) of the 1,5-benzodiazepines 1 and 3 and of all intermediates are > 95 %. The enantiomeric purities of (R)-(-)-2 and the corresponding intermediates were not determined.enantioselektive Wirkungsunterschiede zu prufen. Hierfiir sollten die Racemate und die Enantiomere der 1,5-Benzodiazepine 1-3 (Schema 2) synthetisiert werden.
VorversucheDa eine klassische Racematspaltung der Benzodiazepine 1-3 wegen fehlender reaktiver Gruppen nicht moglich ist, sollte die Synthese der Enantiomere dieser Benzodiazepine durch Einsatz eines optisch aktiven Synthons erfolgen, das in unserem Arbeitskreis schon ofter verwendet wurde, z.B. bei der Synthese der Enantiomere von Barbit~rsauren~)~): einer Dialkylcyanessigsaure 5 bzw. ihres Chlorids. Die einzelnen Syntheseschritte wurden zunachst unter Verwendung der Racemate erprobt und dann auf die Synthese der Enantiomere ubertragen. -Versuche, die Synthese der 3,3-Dialkylbenzodiazepine 1-3 analog der des Clobazams auszufiihren, scheiterten, weil die N-Acylierung von 5-Chlor-2-nitrodiphenylamin (4) mit Ethylmethylcyanessigsaurechlorid (6a) nicht gelang. Als Ursache kann die durch den +I-Effekt der beiden Alkylsubstituenten von 6a gegeniiber der unsubstituierten Verbindung herabgesetzte Reaktivitat angesehen werden (Schema 3).