Abstract 1241: Profile of BRCA1/BRCA2 mutations in Russian ovarian cancer population detected by NGS and MLPA analysis: Interim results of OVATAR study

Abstract

Background: This study is a first attempt to determine frequency of gBRCAm and share of sBRCAm in Russian ovarian cancer (OC) cancer patients (pts) using next-generation sequencing (NGS) and multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA). Russian population is known to have a sizable proportion of “frequent” germline mutations in BRCA genes, with occurrence in >2% of all BRCAm cases. Methods: 498 pts with primary serous and endometrioid OC were enrolled in noninterventional study OVATAR (NCT02122588). NGS testing of BRCAm in genomic DNA (gDNA) from leukocytes and primary tumor tissue was performed. MLPA assay for large rearrangements (LGR) was used on gDNA from leukocytes. Results: Interim analysis includes pairs of tumor and blood samples from 400 pts. The total rate of BRCA1/2 mutations was 35% (140/400 pts) including 29.8% (119/400) of germline mutations (gBRCAm) and 5.2% (21/400) of somatic mutations. Alterations reported hereby were either classified as deleterious/pathogenic in public databases, or identified as “likely pathogenic” (e.g., loss-of-function). VUS were not included. Frequent gBRCAm were detected in 49.3% of gBRCAm cases (69/140). BRCAm were counted as rare: in 30.7% (43/140) pts, including LGR in 3.6% (5/140) pts. sBRCAm: in 15% (21/140) pts. Although previously counted as frequent, 6174delT in BRCA2 was not detected. 4 pts carried pathogenic germline BRCA2 c.T5286G:p.Y1762* nonsense mutation, with prevalence 2.9% among BRCAm carriers, which makes it the new and only potential “hot-spot” in BRCA2 gene. Large deletions comprise 5% of all BRCAm and mostly occur in BRCA1 gene. Conclusion: The overall rate of both somatic and germline BRCA variations in Russian OC population is in line with global data, with high percent of 8 frequent gBRCAm (49.3%). Use of MLPA is limited by blood samples with low rate of germline LGR. NGS is becoming a method of choice to hit both small variations and LGR in BRCA genes. gene/mutation# of pts (n=140) and % of BRCAmgBRCAmFrequent mutations n=69 (49,3%)BRCA15382insC3726,4%4154delA75,0%2080delA64,3%C61G53,6%185delAG42,9%3819del532,1%3875del432,1%BRCA2T5286G (c.T5286G:p.Y1762*)42,9%Rare mutations n=43 (30,7%)BRCA12417,1%BRCA21913,6%Exons deletions n=7 (5%)BRCA164,3%BRCA210,7%sBRCAmn=21 (15%)BRCA1139,3%BRCA285,7% Citation Format: Alexandra Tyulyandina, Vera Gorbunova, Svetlana Khokhlova, Larisa Kolomiets, Maksim Filipenko, Evgeny Imyanitov, Irina Demidova, Yuri Moliaka, Nadezhda Cherdyntseva, Dmitriy Vodolajskiy, Ludmila Lyubchenko, Sergei Tjulandin, Ilya Tsimafeyeu, Olga Vedrova, Vera Karaseva, Sergei Andreev, Tatiana Kekeeva. Profile of BRCA1/BRCA2 mutations in Russian ovarian cancer population detected by NGS and MLPA analysis: Interim results of OVATAR study [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018; 2018 Apr 14-18; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2018;78(13 Suppl):Abstract nr 1241.

Practical aspects of treating relapsed BRCA-associated ovarian cancer

“…К наиболее значимым клиническим особенностям BRCA-ассоциированного РЯ можно отнести высокую чувствительность к платиновым и другим ДНК-повреждающим агентам, а также более длительную ВБП и ОВ по сравнению с больными РЯ с «диким» типом генов BRCA1/2. В соответствии с современными данными, мутации в указанных генах обнаруживаются у значительного количества пациенток с РЯ [4].…”

“…Для определения наличия или отсутствия мутаций в генах BRCA1/2 могут быть использованы различные методики тестирования. Частота встречаемости мутаций в генах BRCA1/2 при РЯ в российской популяции достигает 35%, при этом 29,7% приходится на долю герминальных мутаций, 5,3% -на долю соматических мутаций в указанных генах [4,21]. Интересной особенностью является наличие «частых» мутаций (hot-spot), на долю которых приходится до 50% всех мутаций в генах BRCA1/2, что привело к широкому применению метода, основанного на использовании полимеразной цепной реакции (ПЦР), для выполнения BRCA-тестирования.…”

“…Интересной особенностью является наличие «частых» мутаций (hot-spot), на долю которых приходится до 50% всех мутаций в генах BRCA1/2, что привело к широкому применению метода, основанного на использовании полимеразной цепной реакции (ПЦР), для выполнения BRCA-тестирования. Неоспоримым преимуществом этого метода является низкая стоимость, доступность и быстрота выполнения, однако следует учитывать, что при использовании только ПЦР-тестирования для диагностики «пропускается» около половины носителей мутаций в генах BRCA1/2 [4]. По этой причине наиболее целесообразным представляется использование ПЦР-диагностики в качестве средства «первой линии» тестирования с последующим выполнением расширенного тестирования в случае получения отрицательного результата.…”

“…Наиболее изученная причина наследственной предрасположенности к развитию РЯ -носительство мутаций в генах BRCA1/2. Распространенность мутаций в генах BRCA1/2 при РЯ неизвестна, различные авторы репортировали частоту их встречаемости от 6 до 43% [4][5][6][7][8][9].…”

Germinal Mutations in Homologous Recombination Genes in a Population of Patients With Pancreatic Cancer: A Single Centre Experience

“…В исследование было включено 498 пациенток РЯ, для которых выполнили высокопроизводительное секвенирование ДНК нормальных и опухолевых клеток. Суммарно выявлено 23 мутации BRCA2, что составляет 16,5 % в структуре всех герминальных мутаций BRCA1 / 2 [25]. Однако среди мутаций не было ни одной 6174delT или 6997_6998insT, которые включаются в диагностические панели.…”