Aberrant signalling and transcription factor activation as an explanation for the defective growth control and differentiation of keratinocytes in psoriasis: a hypothesis

Abstract

McKenzie RC, Sabin E. Aberrant signalling and transcription factor activation as an explanation for the defective growth control and differentiation of keratinocytes in psoriasis: a hypothesis. Exp Dermatol 2003: 12: 337-345. # Blackwell Munksgaard, 2003 Abstract: Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease characterized by the accumulation of red, scaly plaques on the skin. The plaques result from hyperproliferation and incomplete differentiation of keratinocytes (KC) in a process that seems to be driven, in part by skin-infiltrating leucocytes. We believe that the KC have inherent defects in intracellular signalling which could be usefully targeted to allow the development of more effective therapies. We suggest that there are defects in the regulation of the transcription factors: signal transducer and activator of transcription (STAT-1a), interferon regulated factor-1 (IRF-1) and NFkB which lead to loss of growth and differentiation control when the cells are subjected to physico-chemical and immunological stress. We also highlight recent studies that suggest that peroxisome proliferatoractivated receptors, the notch receptor and defects in calcium and other ion transporting proteins may contribute to impairment in the ability of psoriatic KC to differentiate. The role of these systems in the development of the psoriatic phenotype and tests of these hypotheses are proposed.

Abnormális STAT1 aktivitás pikkelysömörben

“…A STAT1 szá-mos gén transzkripciós aktivációját okozza, míg más gé-nek expresszióját antagonista módon befolyásolja, így kialakítva egy komplex szignál választ (21). Pikkelysö-mörös keratinocitákban a STAT1, az IRF1 (interferon regulated factor 1) és a SOCS1 (az IFNγ szignaling negatív regulátora) transzkripciós faktorok aberráns regulációja kontrollálatlan növekedéshez és differenciációhoz vezethet (7,22).…”

“…Emellett fokozottan infiltrálódó T-limfociták, neutrofilek és leukociták, emelkedett növekedési faktor, citokin és kemokin kifejezôdés figyelhetô meg pikkelysömörös tü-netes bôrben a celluláris immunrendszer aberráns aktivá-ciójának köszönhetôen (2-4). A makroszkópikusan normális fenotípust mutató, tünetmentes pikkelysömörös bôr -saját és más kutatócsoportok eredményei szerintkülönbözô eltéréseket hordoz magában az egészségeshez képest (5, 6).A kutatások szerint a pikkelysömör patogenezisében kulcsfontosságú szerepet töltenek be a JAK (Janus kináz) -STAT (signal transducer and activator of transcription) jelátviteli útvonalak, amelyek transzkripciós faktorai abnormális expressziót és aktivációt mutatnak, ezzel hozzá-járulnak a pikkelysömör gyulladásos folyamatainak kialakulásához (7,8). A különbözô JAK-ok (JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2) eltérô STAT fehérjékkel tudnak kapcsolatba lépni.…”

“…A kutatások szerint a pikkelysömör patogenezisében kulcsfontosságú szerepet töltenek be a JAK (Janus kináz) -STAT (signal transducer and activator of transcription) jelátviteli útvonalak, amelyek transzkripciós faktorai abnormális expressziót és aktivációt mutatnak, ezzel hozzá-járulnak a pikkelysömör gyulladásos folyamatainak kialakulásához (7,8). A különbözô JAK-ok (JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2) eltérô STAT fehérjékkel tudnak kapcsolatba lépni.…”

Loss of epidermal Evi/Wls results in a phenotype resembling psoriasiform dermatitis

“…Aberrant wound healing response has been shown for psoriatic epithe lium (McKenzie and Sabin, 2003). Consequently, consistent upregulation of STAT3 signaling in keratinocytes contributes to skin diseases like psoriasis (Sano et al, 2005).…”

Hydrogen sulfide inhibits IL-8 expression in human keratinocytes via MAP kinase signaling

“…[17][18][19] Abnormalities in several signaling pathways and in the expression or activation of different transcription factors in psoriatic keratinocytes have been hypothesized to have a role in the molecular pathophysiology of psoriasis. 20 It has been reported that the activity of the p38 and extracellular signalregulated kinase (ERK)1/2 MAPKs is increased in lesional psoriatic skin as compared with non-lesional skin. 21,22 Many studies have been published on the involvement of hydrogen sulfide in inflammation, and evidence has been shown for both pro-or anti-inflammatory roles of H 2 S. 23,24 Recently, we have demonstrated that hydrogen sulfide can impair human keratinocytes adhesion and proliferation by impairing the activation of Raf-MEK-ERK pathway.…”