A Track Record on SHOX: From Basic Research to Complex Models and Therapy

Abstract

SHOX deficiency is the most frequent genetic growth disorder associated with isolated and syndromic forms of short stature. Caused by mutations in the homeobox gene SHOX, its varied clinical manifestations include isolated short stature, Léri-Weill dyschondrosteosis, and Langer mesomelic dysplasia. In addition, SHOX deficiency contributes to the skeletal features in Turner syndrome. Causative SHOX mutations have allowed downstream pathology to be linked to defined molecular lesions. Expression levels of SHOX are tightly regulated, and almost half of the pathogenic mutations have affected enhancers. Clinical severity of SHOX deficiency varies between genders and ranges from normal stature to profound mesomelic skeletal dysplasia. Treatment options for children with SHOX deficiency are available. Two decades of research support the concept of SHOX as a transcription factor that integrates diverse aspects of bone development, growth plate biology, and apoptosis. Due to its absence in mouse, the animal models of choice have become chicken and zebrafish. These models, therefore, together with micromass cultures and primary cell lines, have been used to address SHOX function. Pathway and network analyses have identified interactors, target genes, and regulators. Here, we summarize recent data and give insight into the critical molecular and cellular functions of SHOX in the etiopathogenesis of short stature and limb development.

A SHOX géndeletio előfordulása idiopáthiás alacsonynövésben. Multicentrikus tanulmány

“…A SHOX gén kezdeti leírása hat exont tárt fel, amelyek két alternatívan összeillesztett másolatot kódolnak: a SHOXa-t és a SHOXb-t. A két másolat az 5. exonig teljesen azonos, csak az utolsó exonban (6a és 6b) külön-böznek [4,8]. A 3. és 4. exonok a homeoboxot kódoló régiók.…”

“…A SHOXa a vázizomban, placentában, szívben, csontvelői kötőszövetben, a növekedési porclemez chondrocytáiban, míg a SHOXb a magzati vesében, placentában és a csontvelői kötőszövetben található meg az intrauterin élet során [13]. A SHOX gén genomszerkezete az újabb kutatások alapján négy exonnal (2a, 7-1, 7-2 és 7-3) bővült, amelyek eltérő SHOX-izoformákat kódolnak [8].…”

“…Ilyen típusú gén-hibát az érintettek körülbelül 70-75%-ában lehet igazolni. Az MLPA reakcióelegye több próbát tartalmaz, amelyek biztosítják a teljes PAR1 és SHOX genomiális régió felmérését egyetlen vizsgálat keretében [1,8].…”

“…A gént 1997-ben, egymástól függetlenül fedezte fel két kutatócsoport [4]. A 40 kb hosszúságú SHOX gén a humán genomban az X-(Xp22.3) és Y-(Zp11.3) kromoszómák pszeudoautoszomális régiójában (PAR1), a nemi kromoszómák telomerjeitől 500 kb-nyi távolságra talál-ható [5][6][7][8]. Elhelyezkedésének köszönhetően elkerüli az X-kromoszóma inaktiválódását, így a hibáihoz tartozó betegségek öröklődésmenetére a pszeudoautoszomális mód jellemző [9], ezért a gén kifejeződésének mértéke a férfi és a női szervezetben megegyezik.…”

Hypertensive Cerebral Hemorrhage in a Patient with Turner Syndrome Caused by Deletion in the Short Arm of the X Chromosome

“…On the short-arm region of the X chromosome, the pseudoautosomal region (PAR-1) is involved, and the short-stature homeobox (SHOX) gene is located in this region. SHOX gene deficiency is known to contribute to the short statue or skeletal deformities of Turner patients [11], and its association has been implicated in multiple organ systems, including cardiovascular complications [12]. In this case, the patient only showed deletion in the X short arm but had developed severe hypertension and eventually experienced the same associated intracerebral hemorrhage observed with full deletion of the X chromosome.…”