A toxic palmitoylation of Cdc42 enhances NF-κB signaling and drives a severe autoinflammatory syndrome

The Growing Spectrum of Human Diseases Caused by InheritedCDC42 Mutations

“…The second, by He and Yuan, described a patient with the p.Arg186Cys mutation, dysmorphism, and NOCARH along with elevated serum IgE and a possible mild protein allergy [9]. The third, by Bekhouhe and colleagues, described another patient with the p.Arg186Cys mutation and similar findings including elevated serum IgE, but who continued to have difficulties despite HSCT or IL-1 antagonists [10]. Thus, these cases potentially add to the phenotypic spectrum but open questions regarding genotype-phenotype correlations of CDC42 as well as the potential for other clinical or secondary influences.…”

Une palmitoylation de CDC42 causée par une mutation déclenche un syndrome auto-inflammatoire sévère

“…Sur le plan fonctionnel, la mutation Arg-186Cys de CDC42 entraîne une diminution de la polymérisation des filaments d'actine dans les fibroblastes primaires du patient et dans une lignée lymphoblastique T [5] (Figure 2). Cette observation a été confirmée par d'autres équipes, qui ont également observé une altération de l'organisation du cytosquelette, de la morphologie cellulaire, de la prolifération et de la migration cellulaires [7,9].…”

“…Cette observation a été confirmée par d'autres équipes, qui ont également observé une altération de l'organisation du cytosquelette, de la morphologie cellulaire, de la prolifération et de la migration cellulaires [7,9]. La perturbation, par la mutation, de la liaison de CDC42 avec les effecteurs WASP et IQGAP (IQ motifcontaining GAP) pourrait expliquer ces effets [5,7]. Nous avons ensuite analysé l'expression de diverses cytokines produites par les fibroblastes primaires du patient stimulés principalement avec des lipopolysaccharides.…”

“…La palmitoylation est responsable du défaut de localisation de la protéine mutée car l'ajout d'un inhibiteur pharmacologique de cette modification lipidique suffit à restaurer la localisation cytosolique et membranaire normale (Figure 2). Par ailleurs, cette mutation inhibe également l'interaction de CDC42 avec GDI1 [5,7]. Cependant, des expériences in vitro ont montré que la mutation n'affecte pas la capacité des GEF et des GAP à stimuler respectivement l'échange GDP/GTP et l'hydrolyse du GTP [7].…”

“…Récemment, nous avons identifié une nouvelle mutation, Arg186Cys, chez un patient atteint d'un syndrome autoinflammatoire sévère [5] (Figure 1). La même mutation a également été identifiée chez plusieurs autres patients présentant des phénotypes hématologiques, immunitaires et auto-inflammatoires similaires [5][6][7][8][9].…”