A Prevalent Mutation with Founder Effect in Xeroderma Pigmentosum Group C from North Africa

Abstract

Xeroderma pigmentosum (XP) is a rare autosomal recessive disorder that is associated with an inherited defect of the nucleotide excision repair pathway (NER). In this study, we investigated the involvement of XP genes in 86 XP patients belonging to 66 unrelated families, most of them consanguineous and originating from Maghreb. Sequencing analysis was performed either directly (44 probands) or after having previously characterized the involved XP gene by complementation assay (22 families). XPC and XPA mutations were respectively present in 56/66 and 8/66 probands. Strikingly, we identified the same homozygous frameshift mutation c.1643_1644delTG (p.Val548AlafsX25) in 87% of XP-C patients. Haplotype analysis showed a common founder effect for this mutation in the Mediterranean region, with an estimated age of 50 generations or 1,250 years. Among 7/8 XP-A patients, we found the previously reported nonsense homozygous XPA mutation (p.Arg228X). Six mutations--to our knowledge previously unreported--(five in XPC, one in XPA) were also identified. In conclusion, XPC appears to be the major disease-causing gene concerning xeroderma pigmentosum in North Africa. As the (p.Val548AlafsX25) XPC mutation is responsible for a huge proportion of XP cases, our data imply an obvious simplification of XP molecular diagnosis, at least in North Africa.

The Moroccan Genetic Disease Database (MGDD): a database for DNA variations related to inherited disorders and disease susceptibility

“…13 The c.1643_1644delTG mutation in the XPC gene represents the major cause of xeroderma pigmentosum in Maghreb region (Morocco, Algeria and Tunisia); haplotype analysis revealed the presence of a common founder effect for this XPC mutation in the Mediterranean region. 14,15 The identification of founder mutations has important implications in molecular diagnosis and genetic counselling. Furthermore, a few prevalent founder mutations enable human geneticists to make more efficient genetic screening than testing for many rare mutations.…”

Xeroderma Pigmentosum in an African-American

“…A recent study of XP patients in northern Africa reported a founder mutation in one of the DNA repair genes (XPC) [3] . This raises the possibility for XP genetic screening in certain high-risk ethnic groups likely to carry this mutation.…”

Papel das proteínas XPD e DNA polimerase eta nas respostas de células humanas a danos no genoma

“…Estudos realizados na década de 70, através da fusão de células proficientes e deficientes e análise da capacidade da célula fusionada de complementar o defeito no reparo (Weerd-Kastelein et al, 1972), e posteriormente com a clonagem dos genes na década de 90, determinaram-se sete grupos de complementação denominados XP-A até XP-G que apresentam defeitos em NER (De Boer e Hoeijmakers, 2000), e um oitavo grupo denominado XP-V (XP variante), que é proficiente em NER e apresenta mutações na polimerase TLS  (pol eta ou POLH), importante na síntese de DNA na presença de fotolesões (Johnson et al, 1999;Masutani et al, 1999). A incidência de XP varia de acordo com a região, sendo de 1:450.000 na Europa e nos Estados Unidos (Kleijer et al, 2008), podendo aumentar para aproximadamente 1:20.000 em algumas regiões como o Japão, onde há um forte efeito fundador de mutações em XPA (Hirai et al, 2006), no norte da África, com prevalência de mutações em XPC (Soufir et al, 2010), e no centro do Brasil, onde há uma população com grande incidência de mutações em XPV (Chaibub, 2013).…”

“…A linhagem XPCS2 apresenta somente um alelo funcional do gene XPD, que carrega uma substituição G→A no nucleotídeo 1805, resultando na mudança do aminoácido glicina para aspartato no códon 602 (G602D) na proteína (Takayama et al, 1995)  AS66Las/TTD2VI (TTD/XPD): linhagem de fibroblasto de pele obtida a partir de biópsia de uma paciente de 4 anos de idade, com sintomas típidos de TTD: retardo mental, baixo peso e estatura, ictiose, e cabelos e pêlos curtos e quebradiços (Sarasin et al, 1992). Essa linhagem foi transformada em 1995 por Eveno et al, e possui uma substituição de arginina para prolina em homozigose no códon 592 (R592P) (Nishiwaki et al, 2004)  XP30RO-SV (XP-V): linhagem estabelecida a partir de uma biópsia de pele de um paciente de 30 anos, transformada em 1999 por Cleaver et al Essa linhagem possui uma deleção em homozigose próxima à extremidade 5' do gene POLH (del343-355), causando um frameshift e levando à síntese de uma proteína truncada, de aproximadamente 42 aminoácidos (Masutani et al, 1999)  XP189VI (XP-C): linhagem de fibroblastos primários estabelecida a partir de biópsia de uma paciente do norte de África, portando em homozigose a mutação em frameshift c.1643_1644delTG (p.Val548AlafsX25) no gene XPC, o que leva à produção de uma proteína truncada (Soufir et al, 2010)  FHN: linhagem de fibroblastos primários estabelecida a partir de biópsia de pele realizada no Hospital das Clínicas (FM-USP) de um paciente sem sintomas de XP.…”

“…As caspases apoptogênicas (2,3,6,7,8,9 e 10) podem ser divididas entre caspases ativadoras (2, 8, 9 e 10), cuja função é ativar as caspases efetoras (3, 6 e 7) que são as responsáveis pelos eventos proteolíticos característicos da apoptose (Thornberry, 1998). As caspases efetoras são responsáveis por uma série de eventos irreversíveis no interior das células, como a clivagem de proteínas essenciais para a integridade do citoesqueleto (como a actina) ou do DNA (como PARP, TOP-1 e ICAD, inibidor da DNAse ativada por caspases, CAD), levando à morte celular (Ryter et al, 2007 A morte por necrose pode ser morfologicamente caracterizada por um grande aumento do conteúdo citoplasmático (oncosis) e da matriz mitocondrial, que ocorrem logo antes do rompimento da membrana celular; esse tipo de morte foi durante anos caracterizado como um mecanismo não programado, quase "acidental", que ocorreria em resposta a insultos fisicoquímicos, ao contrário da apoptose, que sempre foi conhecida como "morte celular programada", e há anos esteve associada à homeostase dos organismos e a processos como a metamorfose de insetos e anfíbios (Vandenabeele et al, 2010 (Yuan et al, 2003).…”