A Pivotal Role for CXCL12 Signaling in HPV-Mediated Transformation of Keratinocytes: Clues to Understanding HPV-Pathogenesis in WHIM Syndrome

Abstract

The WHIM syndrome, which features high susceptibility to human papillomavirus (HPV) infection, is a rare immunodeficiency associated with autosomal dominant heterozygous mutations of the CXCR4 chemokine receptor. CXCL12 and its receptors, CXCR4 and CXCR7, are linked to tumorigenesis, and we reported that abnormal expression of CXCL12 in epidermal keratinocytes correlates with HPV infection. However, the HPV-related pathologies observed in WHIM patients remain mechanistically unexplained. We show that keratinocytes immortalized by oncogenic HPV16 or HPV18 upregulate CXCL12 and its receptors in a manner dependent upon expression of the viral proteins E6 and E7. Autocrine signaling activated by CXCL12-engagement of its receptors controls motility and survival of the infected cells. Strikingly, expression of a WHIM syndrome-related gain-of-function CXCR4 mutant confers transforming capacity to HPV18-immortalized keratinocytes. These results establish a pivotal role for CXCL12 signaling in HPV-mediated transformation and provide a mechanistic basis for understanding HPV pathogenesis in WHIM syndrome.

La chimiokine CXCL12 et son récepteur CXCR4 dans le contrôle des infections par les papillomavirus humains

“…L'activation autocrine de cet axe de signalisation, qui s'instaure dans des kératinocytes primaires immortalisés par hrHPV18 ou 16 comme conséquence de l'expression des oncogènes viraux, s'avère être essentielle à la prolifération, la survie et la migration de ces cellules. Quand ce processus prend place dans le contexte de l'expression du mutant gain de fonction de CXCR4 associé au SW (c'est-à-dire CXCR4 WHIM ), il confère à ces kératinocytes immortalisés des propriétés transformantes in vivo qu'ils n'ont pas lorsqu'ils expriment le récep-teur CXCR4 sauvage [10,11] (➜). Ces résultats identifient donc les dysfonctions de CXCR4 comme des cofacteurs de la carcinogénèse associée aux papillomavirus.…”

La chimiokine CXCL12 et le papillomavirus humain

“…L'étude du SW s'est révélée particulièrement utile à l'identification du rôle inattendu que CXCL12 exerce dans L'utilisation d'antagonistes spécifiques de l'interaction CXCL12-récepteurs a effectivement permis de révéler le rôle critique de cet axe de signalisation dans la migration, la prolifération et la survie des kératinocytes immortalisés [9] (Figure 1). D'autre part, la réduction des niveaux des protéines virales E6/E7, médiatrices dans l'immortalisation cellulaire [3], provoque de manière corollaire celle de CXCL12 et de ses récepteurs, indiquant que l'expression de ceux-ci est induite par les oncogènes viraux [9].…”

“…D'autre part, la réduction des niveaux des protéines virales E6/E7, médiatrices dans l'immortalisation cellulaire [3], provoque de manière corollaire celle de CXCL12 et de ses récepteurs, indiquant que l'expression de ceux-ci est induite par les oncogènes viraux [9]. …”

“…À l'instar des observations faites in vivo, les kératinocytes primaires n'expriment pas la chimiokine ; en revanche, ils la produisent et la retiennent à leur surface lorsqu'ils sont immortalisés comme conséquence de l'expression de génomes HPV à haut risque [9]. Par extension, le niveau d'expression de CXCR4 à la surface de ces kératinocytes augmente, ainsi que celui de CXCR7, le second récepteur de CXCL12, suggérant que la chimiokine est engagée dans des interactions autocrines avec ses récepteurs [9]. [2], mais que seule une faible proportion des transcrits (1,5 %) était traduite en protéines.…”

“…Des expériences in vivo de xénogreffes réali-sées chez des souris nude ont révélé que les animaux auxquels ont été injecté des kératinocytes immortalisés exprimant le récepteur mutant CXCR4 1013 dévelop-paient des tumeurs solides. Ces observations, conjuguées à l'absence de nodules chez les animaux xénogreffés avec des kératinocytes immortalisés exprimant le récepteur CXCR4 sauvage [9] (Figure 1), suggèrent que les réponses biologiques anormales et exacerbées du récepteur mutant de la chimiokine CXCL12 favorisent la transformation cellulaire associée au virus.…”