A novel germline POLE mutation causes an early onset cancer prone syndrome mimicking constitutional mismatch repair deficiency

Wimmer, Katharina; Beilken, Andreas; Nustede, R.; Ripperger, Tim; Lamottke, Britta; Ure, Benno; Steinmann, Diana; Reineke‐Plaaß, Tanja; Lehmann, Ulrich; Zschocke, Johannes; Valle, Laura; Fauth, Christine; Kratz, Christian P.

doi:10.1007/s10689-016-9925-1

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“…As discussed, the specific alterations are distinct from those typically seen in cancers with MSI [1]. Rare germline mutations in POLD1 and POLE have been described in patients with polymerase proofreading‐associated polyposis, a clinical phenotype quite similar to that of MMR deficiency [11], [12]. While germline POLD1 mutations might be involved in familial cases, there is little evidence to suggest that somatic POLD1 mutations act as a driver of spontaneous CRC, as seen in POLE mutations.…”

Section: Molecular Tumor Boardmentioning

confidence: 99%

DNA Polymerase ε Deficiency Leading to an Ultramutator Phenotype: A Novel Clinically Relevant Entity

Castellucci

Goldstein

et al. 2017

The Oncologist

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Two cases of metastatic colorectal cancer with a POLE mutation, both of which were ultramutated and microsatellite stable, are presented and discussed from the standpoint of the basic biochemical mechanisms leading to a unique phenotype in POLE deficiency, the challenges faced with interpreting the genomic profiling of tumors in this important subset of patients, and the potential clinical implications.

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Section: Molecular Tumor Boardmentioning

confidence: 99%

DNA Polymerase ε Deficiency Leading to an Ultramutator Phenotype: A Novel Clinically Relevant Entity

Castellucci

Goldstein

et al. 2017

The Oncologist

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“…Two inherited homozygous VUS of MSH2 (c.274C>G, p.Leu92Val) and MSH6 (c.2426_2428delTAG, p.Val809del) were identified by WES and, thus, further raised the suspicion of CMMRD. As a differential diagnosis, germline mutations in POLD1 and POLE were ruled out [19]. Tumor microsatellite instability testing and immunohistochemistry analysis were inconclusive.…”

Section: Reporting Of Resultsmentioning

confidence: 99%

“…Of 83 children, most were diagnosed with leukemias (28, 33.7%) and brain tumors (19,22.9%) (Fig. 3a).…”

Section: Patient Characteristics and Medical Historymentioning

confidence: 99%

Genetic predisposition in children with cancer – affected families' acceptance of Trio-WES

et al. 2017

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A considerable percentage of childhood cancers are due to cancer predisposition syndromes (CPS). The ratio of CPSs caused by inherited versus de novo germline mutations and the risk of recurrence in other children are unknown. We initiated a prospective study performing whole-exome sequencing (WES) of parent-child trios in children newly diagnosed with cancer. We initially aimed to determine the interest in and acceptance of trio WES among affected families and to systematically collect demographic, medical, and family history data to analyze whether these point to an underlying CPS. Between January 2015 and December 2016, 83 (88.3%) of 94 families participated; only 11 (11.7%) refused to participate. Five (6.0%) children presented with congenital malignancies and three (3.6%) with tumors with a high likelihood of an underlying CPS. Two (2.5%) families showed malignancies in family members < 18 years, 11 (13.8%) showed relatives < 45 years with cancer, 37 (46.3%) had a positive cancer history, and 14 (17.5%) families had > 1 relative with cancer.Conclusions: Genetic testing in pediatric oncology is of great interest to the families, and the vast majority opts for investigation into potentially underlying CPSs. Trio sequencing provides unique insights into CPS in pediatric cancers and is increasingly becoming a common approach in modern oncology, and thus, trio sequencing needs also to be integrated routinely into the practice of pediatric oncology.

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“…Eine Fülle anderer Krebserkrankungen (zum Beispiel embryonale Tumoren, Sarkome und andere) wurde im CMMRDKontext beschrieben [47,50]. Multiple Pilomatrixome können auf eine CMMRD-Erkrankung hinweisen, treten aber auch im Kontext anderer TDS auf [47,51]. Neben dem charakteristischen Tumorspektrum zeigen viele Betroffene auch charakteristische nicht-neoplastische Veränderungen, insbesondere Neurofibromatose Typ 1 (NF1)-typische oder auch NF1-untypische (unscharf begrenzte und uneinheitlich gefärbte) Café-au-lait-Flecken, aber auch Hypopigmentierungen der Haut, eine Agenesie des Corpus callosum oder milde Immunglobulin-class-switch-Defekte [47].…”

Section: Tumorspektrumunclassified

Seltene Tumordispositionssyndrome mit Manifestation im Kindesalter

Ripperger

Wimmer

Kratz

2017

Medizinische Genetik

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Zusammenfassung Bei etwa 7–10 % der pädiatrischen Krebspatienten werden zugrunde liegende Tumordispositionssyndrome (TDS) vermutet. Das Erkennen von TDS hat klinische Implikationen für die Krebsprävention und -früherkennung, die Krebstherapie und -nachsorge, die psychosoziale Unterstützung sowie die Beratung von Angehörigen und Identifizierung weiterer Anlageträger in den betroffenen Familien. Hinweise auf das Vorliegen eines TDS anhand von Eigen- und Familienanamnese, Untersuchungsbefund sowie gegebenenfalls Tumorhistologie und -genetik müssen daher möglichst früh erkannt werden, um bei Verdacht auf Vorliegen eines TDS eine humangenetische Beratung und gegebenenfalls genetische Diagnostik zu veranlassen. Wissenschaftliche Untersuchungen zu TDS liefern Einblicke in die Biologie der Gewebe- und Tumorentwicklung und weisen auf mögliche Ansatzpunkte zielgerichteter Therapien hin. Die vorliegende Arbeit gibt eine Übersicht über TDS mit erhöhtem Risiko für Wilms-Tumoren (Nephroblastome), Neuroblastome oder Medulloblastome. Zusätzlich werden zwei vergleichsweise neu beschriebene Syndrome mit breitem Neoplasiespektrum erläutert: die konstitutionelle Mismatch-Reparatur-Defizienz (CMMRD) und das DICER1-Syndrom. Neben der Erläuterung der klinischen Charakteristika und der genetischen Grundlagen werden für die tägliche Praxis Hinweise zur Indikation von genetischen Untersuchungen und Früherkennung bei TDS aufgeführt. Die Betreuung der Betroffenen und ihrer Angehörigen sollte möglichst interdisziplinär erfolgen. Forschung zu TDS, zum Beispiel im Rahmen von Registern für TDS, ist essenziell, um langfristig die medizinische Versorgung von Menschen zu verbessern, die bedingt durch konstitutionelle genetische Veränderungen ein erhöhtes Krebsrisiko haben.

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A novel germline POLE mutation causes an early onset cancer prone syndrome mimicking constitutional mismatch repair deficiency

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DNA Polymerase ε Deficiency Leading to an Ultramutator Phenotype: A Novel Clinically Relevant Entity

DNA Polymerase ε Deficiency Leading to an Ultramutator Phenotype: A Novel Clinically Relevant Entity

Genetic predisposition in children with cancer – affected families' acceptance of Trio-WES

Seltene Tumordispositionssyndrome mit Manifestation im Kindesalter

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