A Novel Dimeric Dipeptide Mimetic of the Nerve Growth Factor Exhibits Pharmacological Effects upon Systemic Administration and Has No Side Effects Accompanying the Neurotrophin Treatment

Abstract

The development of small molecule nerve growth factor (NGF) mimetics is a promising approach to overcome limitations in the use of the neurotrophin as a drug, which are poor pharmacokinetics and undesirable side effects. We designed dimeric dipeptide called GK-2 (bis(N-succinyl-Lglutamyl-L-lysine)hexametylendiamide) on the base of beta-turn sequence of NGF loop4 which most exposed to solvent and hence can play the major role in the interaction of NGF with the receptor. It was shown, that GK-2 stimulates phosphorylation of TrkA receptor, selectively activates PI3K/Akt signaling cascade that is important for cell survival, and does not activate MAPK/Erk pathway, associated not only with cell survival but also with cell differentiation. According to these data, GK-2 in vitro prevented H2O2-or MPTP-or glutamate-induced neuronal cell death at nanomolar concentrations, but did not provoke neurite outgrowth in PC12 cells. In vivo GK-2 exhibits therapeutic effects in models of Parkinson's disease, Alzheimer's disease, brain ischemia and diabetes mellitus. GK-2 shows activity in doses 0.01-5 mg/kg intraperitoneally and retains the activity after oral administration in dose 10 mg/kg. GK-2 has no side effects accompanying NGF treatment namely hyperalgesia and weight loss. Thus, the designed dimeric substituted dipeptide * Corresponding author. T. A. Gudasheva et al. 102 provides promising drug candidate and a molecular tool for investigating the possibility of divergence in NGF therapeutic and adverse effects.

An experimental evaluation of the therapeutic window of the neuroprotective activity of a low-molecular nerve growth factor mimetic GK-2

“…Физиологические данные показывают, что нейропротективными и нейрорегенеративными свойствами обладает NGF. NGF эффективно противодействует глутаматной токсичности [15], участвует в защите клеток от окислительного стресса, стимулируя экспрессию белковантиоксидантов, например белка теплового шока HSP32 (гемоксигеназа 1), супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы [16], проявляет выраженную антиапоптотическую активность, снижая экспрессию проапоптотических белков, таких как Bax и каспаза-3, и стимулируя экспрессию антиапоптотических белков, таких как Bcl-2 [6,17]. Кроме того, NGF участвует в стимуляции нейрогенеза [18], в том числе в условиях экспериментальной церебральной ишемии [4] и стимулирует ангиогенез [19].…”

“…В.В. Закусова создан низкомолекулярный миметик фактора роста нервов -димерный дипептид ГК-2 1 , активирующий специфические для NGF тирозинкиназные TrkA-рецепторы и избирательно включающий пострецепторный сигнальный путь Akt, преимущественно вовлеченный в нейропротекцию [6].…”

“…При этом ГК-2 не обладал побочными эффектами, характерными для полноразмерного белка, а именно не вызывал гипералгезии и потери веса при длительном введении в наиболее эффективной дозе [8]. Кроме того, ГК-2 продемонстрировал нейропротективную активность in vivo в дозах 0,01-5 мг/кг внутрибрюшинно и 5-10 мг/кг перорально на ряде моделей болезней Альцгеймера, Паркинсона и сахарного диабета [6].…”

The pharmacokinetics of the injectable dosage form of GK-2 in rabbits

“…В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» создан низкомолекулярный миметик фактора роста нервов -димерный дипептид ГК-2, активирующий специфические для NGF тирозинкиназные TrkAрецепторы и пострецепторный сигнальный путь Akt, преимущественно вовлечённый в нейропротекцию [2].…”

Development of the Technique for Determination of Natural Impurities in the Substance of a New Connection of Gk-2 Peptide Structure

“…Закусова». Соединение проявляет нейропротективную, антиишемическую, противоинсультную, антипаркинсоническую активность, показало эффективность на моделях болезни Альцгеймера [1][2][3].…”