Subtyp-Selektivitäti st oft eine Herausforderung bei der Wirkstoffentwicklung. Ein Beispiel ist das FK506-bindende Protein 51 (FKBP51) als Wirkstoffziel. Die am weitesten fortgeschrittenen FKBP51-Liganden der SAFit-Klasse sind hochselektiv gegenüber FKBP52, differenzieren aber kaum gegenüber den eng verwandten Proteinen FKBP12 und FKBP12.6. Eine Makrozyklisierungsstudie ergab,d ass viele dieser makrozyklischen Analoga eine unerwartete,n euartige Präferenz fürF KBP51 gegenüber FKBP12 und FKBP12.6 haben. Strukturellen Studien zufolge weisen diese Makrozyklen einen neuen Bindungsmodus auf,m it einer transienten Protein-Konformation, die fürd ie kleinen FKBPs ungünstig ist. Mithilfe eines konformationssensitiven Assaysz eigen wir, dass dieser Bindungsmodus in Lçsung auftritt und charakteristisch fürdiese neue Verbindungsklasse ist. Die Makrozyklen sind nichti mmunsuppressiv,b inden FKBP51 in Zellen und blockieren die zelluläre Wirkung von FKBP51 auf IKKa.Die Ergebnisse liefern ein neues chemisches Gerüst fürverbesserte FKBP51-Liganden und die strukturelle Grundlage füre ine erhçhte Selektivität.