A new 20-membered macrocyclic dilactam: an unexpected product of a tri-n-butyltin hydride-mediated radical reaction

Faraco, André Augusto Gomes; Prado, Maria Auxiliadora Fontes; Alves, Rosemeire Brondi; Faraco, Renata F.P.; Alves, Ricardo José; Filho, José Dias de Souza; Meurer, Eduardo C.; Eberlin, Marcos N.

doi:10.1016/j.tetlet.2004.02.116

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“…90 Na expectativa de que a presença de uma unidade de carboidrato pudesse conferir restrição conformacional ao substrato e favorecer a ciclização 10-endo, sintetizou-se a o-benzamida glico 70 (Esquema 35), que por reação com Bu 3 SnH conduziu à dilactama macrocíclia de 20 membros 71, formada por ataque intermolecular do radical arila ao carbono terminal do alqueno, seguido de macrociclização 20-endo. 91 As aliloxi-o-iodobenzamidas 73 e 75, respectivamente, isômero de posição (O-alil em C-2 e 2-iodobenzoilamino em C-3) e diastereoisômero (configuração altro) de 70 (Esquema 35), só conduziram aos respectivos produtos reduzidos não ciclizados 74 e 76.…”

Section: Esquema 31 Síntese De Triciclos Derivados De Carboidratosunclassified

Macrolactamas bioativas e síntese de macrociclos por reação de carbociclização radicalar mediada por hidreto de tri-n-butilestanho

Faraco¹,

Pires²,

Rocha³

et al. 2008

Quím. Nova

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Recebido em 27/2/07; aceito em 27/9/07; publicado na web em 13/8/08 BIOACTIVE MACROLACTAMS AND SYNTHESIS OF MACROCYCLES BY TRI-N-BUTYLTIN HYDRIDE-MEDIATED RADICAL CARBOCYCLIZATION REACTION. This review presents natural, semi-synthetic and synthetic bioactive macrolactams and their structure-activity relationships when available. For macrolactams in clinical use the advantages and disadvantages in relation to other drugs are presented, and for synthetic macrolactams the method used in the cyclization is showed. Regarding macrocyclic synthesis by the tri-n-butyltin hydride-mediated radicalar carbocyclization reaction the precursor, the reaction conditions, products and yields, mechanism and cyclization mode are discussed.Keywords: bioactive macrolactams; radical carbocyclization; macrocyclization. introduçãoOs macrociclos apresentam importantes atividades biológicas e muitos deles, ou seus derivados, são usados como fármacos (eritromicina, ciclosporina, vancomicina e anfotericina B).1-3 As atividades biológicas dos macrociclos, substâncias com enorme variedade estrutural, são atribuídas, em parte, a uma característica comum: a restrição conformacional em relação a compostos de cadeia aberta. 2,4Entre os macrociclos que são agentes bioativos encontram-se as macrolactamas, cujas atividades biológicas se devem, em parte, ao fato de serem macrociclos e também amidas. Em um trabalho publicado recentemente, no qual são apresentados dados relativos a 128 candidatos a fármacos em desenvolvimento em três grandes indústrias farmacêuticas, é relatado que 12% das reações realizadas na síntese das 128 substâncias são de acilação, especialmente N-acilações. Os autores não se surpreendem com esse dado, uma vez que as amidas estão presentes em um grande número de fármacos. Além disso, de 53 fármacos que, em 2003, foram responsáveis pela arrecadação acima de 1 bilhão de dólares, 9 apresentam o grupo amida e 3, o grupo sulfonamida. 5Tendo em vista sua importância, as macrolactamas vêm sendo amplamente estudadas sob vários aspectos: isolamento e elucidação estrutural de produtos naturais, síntese, modificações moleculares, estudos de relação estrutura química/atividade biológica, mecanismo de ação e triagem clínica. MacrolactaMas naturais e seMi-sintéticas coM atividade biológicaDiversos depsipeptídeos macrocíclicos apresentam atividade biológica: criptoficina A (atividade antitumoral 6 ), hapalosina (atividade citotóxica leve 7 ) e estevastelina B (inibe ativação de células T e B 8 ) (Esquema 1). Outros depsipeptídeos cíclicos, isolados de cianobactéria marinha (Lyngbya majuscula) e denominados lingbiabelinas A e B (Esquema 1), apresentam atividade contra células tumorais. 9,10A indolactama-V e benzolactama-V8 (Esquema 2), de 9 e 8 membros respectivamente, ligam-se à proteína quinase C ativando-a para a promoção de tumores. Esta atividade parece estar diretamente

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Section: Esquema 31 Síntese De Triciclos Derivados De Carboidratosunclassified

Macrolactamas bioativas e síntese de macrociclos por reação de carbociclização radicalar mediada por hidreto de tri-n-butilestanho

Faraco¹,

Pires²,

Rocha³

et al. 2008

Quím. Nova

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“…[5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21][22][23] Considerando a importância dos macrociclos e o desafio que constituem as reações de macrociclização, 2 um programa de síntese de macrociclos por meio de reações de carbociclização radicalar mediadas por hidreto de tri-n-butilestanho tem sido desenvolvido, desde 1996, no Laboratório de Química Farmacêutica da Faculdade de Farmácia da UFMG, em colaboração com o Departamento de Química do ICEx/UFMG. No âmbito deste programa, vários e diferentes substratos já foram submetidos às condições de carbociclização radicalar com hidreto de tri-n-butilestanho [24][25][26][27][28][29][30][31][32][33] e foram isolados vários produtos de carbociclização radicalar. [24][25][26][27][28][29][30][31]33 As estruturas de alguns destes substratos e seus produtos de ciclização e de hidrogenólise, com os respectivos rendimentos, encontram-se na Tabela 1.…”

Section: Introductionunclassified

Síntese de 2-iodobenzamidas e 3-(iodoacetamido)benzamidas ligadas à D-galactose e suas reações de carbociclização radicalar mediadas por hidreto de tri-n-butilestanho

et al. 2009

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Recebido em 21/1/09; aceito em 26/5/09; publicado na web em 30/10/09 SYNTHESIS OF 2-IODOBENZAMIDES AND 3-(IODOACETAMIDO)BENZAMIDES LINKED TO D-GALACTOSE AND THEIR TRI-N-BUTYLTIN HYDRIDE-MEDIATED RADICAL CARBOCYCLIZATION REACTIONS. Starting from methyl 6-O-allyl-4-azido-2,3-di-O-benzyl-4-deoxy-a-D-galactopyranoside, four new derivatives containing 2-iodobenzamido and 3-(iodoacetamido) benzamido groups were synthesized. These four compounds were submitted to tri-n-butyltin hydride mediated radical cyclization reactions, resulting in two macrolactams from 11-and 15-endo aryl radical cyclization. The corresponding four hydrogenolysis products were also obtained. The structures of the new compounds were elucidated by 1 H and 13 C NMR spectroscopy, DEPT, COSY, HMQC and HMBC experiments. 13, 1ª, 0,37 mmol 7,6 mmol/L 11,4 mmol/L 15, 6,6 mmol, 1,8% 33, 74 mmol, 20% 13, 2ª, 0,33 mmol 8,0 mmol/L 12,0 mmol/L 15, 19 mmol, 5,6% 033, 0,16 mmol, 49% 13, 3ª, 0,32 mmol 5,3 mmol/L 07,8 mmol/L 15, 23 mmol, 7,4% 33, 96 mmol, 30% 14, 1ª, 0,56 mmol 7,5 mmol/L 12,3 mmol/L -034, 0,17 mmol, 30% 14, 2ª, 0,92 mmol 4,9 mmol/L 08,6 mmol/L -034, 0,24 mmol, 26% 19, 1ª, 0,29 mmol 8,3 mmol/L 14,9 mmol/L 21, 6,3 mmol, 2,2% 037, 0,12 mmol, 44% 19, 2ª, 0,10 mmol 4,0 mmol/L 07,6 mmol/L 21, 3,0 mmol, 3,0% 37, 26 mmol, 26% 20, 1ª, 0,18 mmol 4,0 mmol/L 06,7 mmol/L -38, 18 mmol, 10% Tabela 3. Dados de RMN 1 H (d, multiplicidade e 3 J) dos hidrogênios NH e H-4 das benzamidas precursoras 13, 14, 19 e 20, dos produtos de ciclização 15 e 21 e dos produtos de hidrogenólise 33, 34, 37 e 38 Substância NH, d (ppm) H-4, d (ppm) 3 J NH-H4 (Hz) 13 (benzamida) 5,92 (d) 4,95 (m) 9,1 Hz 15 (prod. ciclização) 6,03 (d) 5,07 (ddd) 10,4 Hz 33 (prod. hidrogenólise) 6,22 (d) 5,00-4,95 (m) 10,3 Hz 14 (benzamida) 5,91 (d) 4,93 (m) 10,0 Hz 34 (prod. hidrogenólise) 6,29-6,17 (m) 5,00-4,95 (m) -19 (benzamida) 6,56 (d) 4,99 (dd) 9,8 Hz 21 (prod. ciclização) 6,46 (d) 5,04 (dd) 10,2 Hz 37 (prod. hidrogenólise) 6,30 (d) 4,94 (dd) 9,7 Hz 20 (benzamida) 6,56-6,48 (m) 5,02 (dd) 9,3 Hz 38 (prod. hidrogenólise) 6,31 (d) 4,98 (ddd) 9,6 Hz Figura 5. Aspectos conformacionais das benzamidas 1 e 7 e dos regioisômeros correspondentes 10 e 13

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“…Na reação de ciclização radicalar há conservação da integridade estereoquímica de todos os estereocentros do precursor do radical, o que é importante para manutenção da pureza enantiomérica de compostos com vários centros quirais, como os açúcares 5 . Em nossos estudos de reações de carbociclização radicalar mediadas por Bu 3 SnH visando à síntese de heterociclos [6][7][8][9][10][11][12] , mais especialmente de benzomacrolactamas e benzomacrolactonas quirais, temos usado como precursores orto-iodobenzamidas e ortoiodobenzoatos derivados de carboidratos contendo um grupo aliloxila como substituinte no anel piranosídico [6][7][8]11 . Nessas reações poderiam ser formados produtos provenientes das ciclizações dos modos endo e/ou exo e os de hidrogenólise 13 (Figura 1).…”

Section: Introductionunclassified

“…Da reação da benzamida Os resultados dos trabalhos realizados [6][7][8]11,12 demonstraram o potencial das reações radicalares mediadas por Bu 3 SnH para a obtenção de compostos cíclicos a partir de substratos do tipo 2-iodobenzamidas contendo um grupo aliloxila na cadeia lateral. Foi possível também verificar que as ciclizações ocorreram conforme o estabelecido para macrociclizações (modo endo é preferencial em relação ao exo) 16 , uma vez que em todos os casos foram obtidos os ciclos provenientes de ciclização endo.…”

unclassified

Síntese de aliloxi-orto-iodobenzamida derivada de d-glicose e reação de ciclização radicalar mediada por hidreto de tri-n-butilestanho

Dias¹,

Prado²,

Pinto³

et al. 2006

Quím. Nova

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A new 20-membered macrocyclic dilactam: an unexpected product of a tri-n-butyltin hydride-mediated radical reaction

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Macrolactamas bioativas e síntese de macrociclos por reação de carbociclização radicalar mediada por hidreto de tri-n-butilestanho

Macrolactamas bioativas e síntese de macrociclos por reação de carbociclização radicalar mediada por hidreto de tri-n-butilestanho

Síntese de 2-iodobenzamidas e 3-(iodoacetamido)benzamidas ligadas à D-galactose e suas reações de carbociclização radicalar mediadas por hidreto de tri-n-butilestanho

Síntese de aliloxi-orto-iodobenzamida derivada de d-glicose e reação de ciclização radicalar mediada por hidreto de tri-n-butilestanho

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