A Monte Carlo pharmacophore generation procedure: Application to the human PAF receptor

Hodgkin, Edward E.; Miller, A.; Whittaker, Mark

doi:10.1007/bf00124360

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“…The construction of pharmacophore models (a pharmacophore is a spatial arrangement of atoms that may give rise to a biological activity) is a key process in computer assisted drug design (28)(29)(30). In pharmacophore mapping techniques (2,(31)(32)(33) the assumptions are often made that (i) there exists a commonality between isolated structures of ligands (2) and (ii) their low energy solution structures are similar to the conformations they adopt in the receptor binding site. The importance of this similarity extends beyond the scope of computer assisted drug design to questions related to the physics of binding.…”

Section: Ligand Conformation In the Active Site And In Free Solutionmentioning

confidence: 99%

Conformational and Energetic Aspects of Receptor—Ligand Recognition

Hirst

Dominy

Guo

et al. 1999

ACS Symposium Series

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In this chapter, we describe ongoing work in our laboratory on the development of methodologies to enhance the process of inhibitor discovery and optimization. We review developments of energy (scoring) functions for flexible ligand, all atom docking and a scoring function to assess the efficiency of docking protocols. Using approximate free energy methods, we explore the similarity between bound and unbound conformations of ligands. When an appropriate anchor point descriptor is utilized, the lowest conformations in solution correspond well with the ligand-bound conformation in most cases. We also use approximate free energy methods to explore binding specificity of a ligand, LP149, binding to a model for resistance-evolved HIV protease, by comparing the characteristics of binding of this compound to proteases from HIV I and FIV. Finally, we provide an outline and applications of the λ-dynamics methodology to a rigorous free-energy based screening calculation of multiple ligands in a common receptor.

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Section: Ligand Conformation In the Active Site And In Free Solutionmentioning

confidence: 99%

Conformational and Energetic Aspects of Receptor—Ligand Recognition

Hirst

Dominy

Guo

et al. 1999

ACS Symposium Series

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“…Tentativas foram feitas para modelar o PAFr 74,75 , mas os modelos resultantes ainda são muito imprecisos para explicar as sutis exigências estruturais que resultam em elevada afinidade de seus agonistas e antagonistas 76 . Um modelo mais específico de receptor 76 77 para antagonistas de 17 (Fig.…”

Section: Estudos De Nova Classe De Antagonistas Do Paf Baseados No Siunclassified

Modelagem Molecular: Uma Ferramenta para o Planejamento Racional de Fármacos em Química Medicinal

Barreiro¹,

Rodrigues²,

Albuquerque³

et al. 1997

Quím. Nova

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ISTRY. The molecular basis of modern therapeutics consist in the modulation of cell function by the interaction of microbioactive molecules as drug cells macromolecules structures. Molecular modeling is a computational technique developed to access the chemical structure. This methodology, by means of the molecular similarity and complementary paradigm, is the basis for the computer-assisted drug design universally employed in pharmaceutical research laboratories to obtain more efficient, more selective, and safer drugs. In this work, we discuss some methods for molecular modeling and some approaches to evaluate new bioactive structures in development by our research group. KEYWORDS: molecular modeling; medicinal chemistry; drug design. ARTIGO INTRODUÇÃOEm nenhuma outra área da Química, o conhecimento completo da estrutura molecular é tão essencial como na Química Medicinal. Esta disciplina das Ciências Farmacêuticas estuda as origens moleculares da atividade biológica dos fármacos, determinando os parâmetros que relacionam estrutura e atividade e aplicando estes fundamentos no planejamento racional dos fármacos 2 . As teorias desenvolvidas para explicar a atividade farmacológica das drogas sustentam-se, numa primeira aproximação, no paradigma da "chave-fechadura" 3 . Neste modelo, as "fechaduras" ou receptores celulares são biomacromoléculas de extrema sensibilidade, responsáveis pelo reconhecimento molecular de espécies endógenas e exógenas capazes de apresentar atividade biológica. Estes receptores interagem reversivelmente, em geral, com as moléculas bioativas (mediadores celulares endógenos e fármacos), consideradas neste modelo como as "chaves".Os complexos formados entre as moléculas bioativas e os receptores provocam as respostas biológicas e dependem de um mecanismo de reconhecimento molecular que determina a seletividade dos bioreceptores. O padrão de seletividade é a expressão do reconhecimento à nível molecular de apenas uma substância dentre os inúmeros compostos estruturalmente relacionados disponíveis na biofase.A propriedade de reconhecimento molecular depende essencialmente da estrutura química e, em última análise, determina a atividade farmacológica de uma substância 2 . Muitas vezes, um bioreceptor apresenta enantioespecificidade, ou seja, reconhece apenas um dos enantiômeros de uma substância quiral. Este isômero bioativo é denominado eutômero. O outro enantiômero, que não é reconhecido pelo bioreceptor, é chamado distômero 3,4 . Esta situação é talvez o exemplo mais notável da especificidade das interações droga-receptor e de sua dependência das relações estruturais 4,5 . A nível experimental, o conhecimento da estrutura molecular de uma substância não é tarefa simples. Não são muitos os métodos capazes de caracterizar completamente uma dada estrutura, permitindo sua descrição precisa em termos de distâncias e ângulos de ligação, além de ângulos de torção (ou ângulos diedro) que difinem sua conformação. A cristalografia de raios-X 6-8 é, ainda, a técnica experimental mais eficiente para a o...

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“…Over the years, a variety of techniques have been developed for this purpose including the active analogue approach [47][48][49][50] and ensemble distance geometry [51]. More recently, methods based on clique detection [46,52] and genetic algorithms [54] have emerged together with other novel techniques [53,55,56].…”

Section: Pharmacophore Generationmentioning

confidence: 99%

Active-site-directed 3D database searching: Pharmacophore extraction and validation of hits

Clark

Westhead

Sykes

et al. 1996

J Computer-Aided Mol Des

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Two new computational tools, PRO_PHARMEX and PRO_SCOPE, for use in active-site-directed searching of 3D databases are described. PRO_PHARMEX is a flexible, graphics-based program facilitating the extraction of pharmacophores from the active site of a target macromolecule. These pharmacophores can then be used to search a variety of databases for novel lead compounds. Such searches can often generate many 'hits' of varying quality. To aid the user in setting priorities for purchase, synthesis or testing, PRO_SCOPE can be used to dock molecules rapidly back into the active site and to assign them a score using an empirical scoring function correlated to the free energy of binding. To illustrate how these tools can add value to existing 3D database software, their use in the design of novel thrombin inhibitors is described.

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A Monte Carlo pharmacophore generation procedure: Application to the human PAF receptor

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Conformational and Energetic Aspects of Receptor—Ligand Recognition

Conformational and Energetic Aspects of Receptor—Ligand Recognition

Modelagem Molecular: Uma Ferramenta para o Planejamento Racional de Fármacos em Química Medicinal

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