A MELAS syndrome family harboring two mutations in mitochondrial genome

Abstract

Abbreviations: COX3, cytochrome c oxidase subunit 3; MELAS, mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes; MERRF, myoclonus epilepsy with ragged-red fibers; mtDNA, mitochondrial DNA; NAION, non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy; ND5, NADH dehydrogenase subunit 5; rCRS, revised Cambridge reference sequence AbstractMitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS) syndrome is a genetically heterogeneous mitochondrial disorder with variable clinical symptoms. Here, from the sequencing of the entire mitochondrial genome, we report a Korean MELAS family harboring two homoplasmic missense mutations, which were reported 9957T＞C (Phe251Leu) transition mutation in the cytochrome c oxidase subunit 3 (COX3) gene and a novel 13849A＞C (Asn505His) transversion mutation in the NADH dehydrogenase subunit 5 (ND5) gene. Neither of these mutations was found in 205 normal controls. Both mutations were identified from the proband and his mother, but not his father. The patients showed cataract symptom in addition to MELAS phenotype. We believe that the 9957T＞C mutation is pathogenic, however, the 13849A＞C mutation is of unclear significance. It is likely that the 13849A＞C mutation might function as the secondary mutation which increase the expressivity of overlapping phenotypes of MELAS and cataract. This study also demonstrates the importance of full sequencing of mtDNA for the molecular genetic understanding of mitochondrial disorders.

Populationsgenetische mitochondriale DNA-Daten

“…Anders als in Beispiel 1 wurde in einer jüngst erschienen Studie zu MELAS mustergültig der volle mtDNA-Hintergrund von Patienten analysiert und auch dokumentiert: Choi et al [11] stellten den Fall einer betroffenen koreanischen Familie vor, bei der die Mutation T9957C festgestellt wurde, die auch bereits vorher in der Literatur mit MELAS und anderen mitochondrialen Krankheiten (HCM, NAION, PEM; s. MITOMAP, "disease", . Infobox 1) in Zusammenhang gebracht wurde.…”

“…Beide zusammen lieferten tatsächlich eine Reihe relevanter Zitate. Choi et al [11] beließen es jedoch nicht bei der Herausstellung von T9957C, sondern analysierten und bewerteten die gesamte Kodierungsregion der mtDNA des Patienten und seiner Mutter. Der mtDNA-Haplotyp konnte dann der Haplogruppe M7c2 zugeordnet werden (s. dortige Fig.…”

“…Dabei wurden nur die Mutationen T9957C und A13849C als privat hervorgehoben, und die restlichen Mutationen (C2389T, T13215C, G13590A und T14180C) fanden keine Erwähnung, da diese in MITOMAP bereits als Polymorphismen geführt wurden (s. dortige Tabelle 1). Damit kamen als potenziell pathogene Mutationen nur T9957C und A13849C in Betracht, von denen dann tatsächlich T9957C schon früher als pathogen beschrieben worden war, A13849C hingegen von Choi et al [11] erstmalig berichtet wurde.…”

Mutational analysis of whole mitochondrial DNA in patients with MELAS and MERRF diseases

“…The mtDNA mutational studies have not been actively performed in Korean patients (Kwon et al, 2004;Choi et al, 2008). Moreover, complete mtDNA sequencing data for Koreans are very limited.…”

Identification of causative mutations in patients with Leigh syndrome and MERRF by mitochondrial DNA-targeted next-generation sequencing

“…However, mtDNA analysis studies have not been actively performed in Korean patients with mitochondrial diseases [25][26][27]. Whole-mtDNA sequencing is usually performed by polymerase chain reaction (PCR) amplification of mtDNA with 46 fragments, with subsequent Sanger sequencing using a mitoSEQr resequencing system (Life Technology, Grand Island, NY, USA).…”