A human vaccine strategy based on chimpanzee adenoviral and MVA vectors that primes, boosts, and sustains functional HCV-specific T cell memory

Abstract

Abstract* "This manuscript has been accepted for publication in Science Translational Medicine. This version has not undergone final editing.Please refer to the complete version of record at www.sciencetranslationalmedicine.org/. The manuscript may not be reproduced or used in any manner that does not fall within the fair use provisions of the Copyright Act without the prior, written permission of AAAS."To whom correspondence should be addressed: ellie.barnes@ndm.ox.ac.uk E Barnes Peter Medawar Building, South Parks Rd, Oxford, UK OX1 3SY . + joint author contributions Author contributions: E.B., S. Capone, S. Colloca, J.H., A.F., R.C., C.K., A.N., and P.K. designed the study/protocols; L. Swadling, S. Capone., R.A., A.B., R.R., E.N., J.H., C.K., D.B., J.F., A.K., V.A., M.D.S., F.G., M.L.E., L. Siani., C.T., A.H., M.D., A.F., E.B., and P.K., performed the research and analysis; L. Swadling., E.B., A.F., S. Capone, and P.K. wrote the manuscript; E.B. was the principal investigator. Europe PMC Funders Group Europe PMC Funders Author Manuscripts Europe PMC Funders Author ManuscriptsA protective vaccine against hepatitis C virus (HCV) remains an unmet clinical need. HCV infects millions of people worldwide and is a leading cause of liver cirrhosis and hepatocellular cancer. Animal challenge experiments, immunogenetics studies and assessment of host immunity during acute infection highlight the critical role that effective T-cell immunity plays in viral control. In this first-in-man study we have induced antiviral immunity with functional characteristics analogous to those associated with viral control in natural infection, and improved upon a vaccine based on adenoviral vectors alone. We assessed a heterologous prime-boost vaccination strategy based on a replicative defective simian adenoviral vector (ChAd3) and modified vaccinia Ankara (MVA) vector encoding the NS3, NS4, NS5A and NS5B proteins of HCV genotype-1b.Analysis employed single cell mass cytometry (CyTOF), and HLA class-I peptide tetramer technology in healthy human volunteers. We show that HCV specific T-cells induced by ChAd3 are optimally boosted with MVA, and generate very high levels of both CD8+ and CD4+ HCV specific T-cells targeting multiple HCV antigens. Sustained memory and effector T-cell populations are generated and T-cell memory evolved over time with improvement of quality (proliferation and polyfunctionality) following heterologous MVA boost.We have developed a HCV vaccine strategy, with durable, broad, sustained and balanced T-cell responses, characteristic of those associated with viral control, paving the way for the first efficacy studies of a prophylactic HCV vaccine.

Identification of Vaccine-Altered Circulating B Cell Phenotypes Using Mass Cytometry and a Two-Step Clustering Analysis

“…11), also elicits robust nAb responses and confers protection against lethal monkeypox viral challenge via various routes (12,13), yet it has a much improved safety profile as compared with vaccinia virus (14)(15)(16)(17). Importantly, MVA is also being developed as a vaccine vector for many infectious and noncommunicable diseases (18)(19)(20)(21).…”

“…+ follicular Th cells (33), B cells (27,(34)(35)(36), and vaccines (18,37). The benefits of larger Ab panels include the discovery of new subsets (31,35), the identification of coexpressed markers (27), and of signatures for differentiation, activation, and homing status of cells.…”

Development of Vaccines Based on Adenoviral Vectors: A Review of Foreign Clinical Studies (Part 2)

“…У здоровых доброволь-цев введение вакцин вызывает качественный и устойчивый Т-клеточный иммунный ответ, который сохраняется в течение года. Как отме-чается, вырабатываемые Т-клетки при этом были способны распознавать и гетерологичные штам- The prime-boost vaccination schedule allows to get a qualitative, polyfunctional and stable T cell immune response against hepatitis C virus [29] вирусом осповакцины MVA-NSmut, несущим антигены NS3, NS4, NS5A и NS5B вируса ге-патита С. Согласно результатам эксперимента по вакцинации здоровых добровольцев вакци-ной AdCh3Nsmut в качестве прайм-вакцины и вакциной на основе вируса осповакцины MVANSmut в качестве буст-вакцины, был получен прочный, устойчивый и сбалансированный им-мунный ответ (высокий уровень Т-клеточного ответа, как CD4 + , так и CD8 + ). Была продемон-стрирована наработка Т-клеток памяти и эф-фекторных Т-клеток, при этом после бустирова-ния осповакциной популяция Т-клеток памяти значительно улучшала свое качество (увеличи-вались уровень их пролиферации и полифунк-циональность) [29].…”

“…Как отме-чается, вырабатываемые Т-клетки при этом были способны распознавать и гетерологичные штам- The prime-boost vaccination schedule allows to get a qualitative, polyfunctional and stable T cell immune response against hepatitis C virus [29] вирусом осповакцины MVA-NSmut, несущим антигены NS3, NS4, NS5A и NS5B вируса ге-патита С. Согласно результатам эксперимента по вакцинации здоровых добровольцев вакци-ной AdCh3Nsmut в качестве прайм-вакцины и вакциной на основе вируса осповакцины MVANSmut в качестве буст-вакцины, был получен прочный, устойчивый и сбалансированный им-мунный ответ (высокий уровень Т-клеточного ответа, как CD4 + , так и CD8 + ). Была продемон-стрирована наработка Т-клеток памяти и эф-фекторных Т-клеток, при этом после бустирова-ния осповакциной популяция Т-клеток памяти значительно улучшала свое качество (увеличи-вались уровень их пролиферации и полифунк-циональность) [29]. Таким образом, все вышеиз- Предложенное ReiThera Srl клиническое ис-следование -вакцинация вектором PanAd3-RSV на основе ChAd3 и вектором на основе вируса осповакцины MVA-RSV, несущими антигены F, N и M2-1 (кодируют фьюжн, нуклеокапсидный и матричный белки) вируса RSV, с использо-ванием схемы гомологичной и гетерологичной прайм-буст вакцинации и разных доз и режимов введения вакцин.…”

Progress in Vaccine Development for HCV Infection

“…However, only few proceeded to phases I and II using recombinant poxvirus [31], DNA vaccines [29,32], synthetic peptide-based vaccines [33], and MVA vaccines and adenoviral [34,35]. Recently, Teimourpour et al [36] successfully cloned structural viral genes in pCDNA3.1 (+) vector and expressed them in eukaryotic expression system facilitating the development of new DNA vaccines against HCV.…”