A DNS-metiláció szerepe és megváltozása az öregedés és a daganatos betegségek kialakulása során

Abstract

Napjainkban a genetikai kutatások mellett egyre inkább előtérbe kerülnek az epigenetikai vizsgálatok, ugyanis az epigenetikai jelenségek -köztük a DNS-metiláció is -részt vesznek a fenotípust meghatározó gének expressziójának szabályozásában, így számos betegség mechanizmusával összefüggenek. Jelen összefoglaló közleményünk célja az epigenetikai mechanizmusok közül a DNS-metiláció evolúció során történő megjelenésének, funkciói változatosságának, illetve az öregedésben és a rákos megbetegedésekben betöltött szerepé-nek bemutatása. A DNS-metiláció a prokarióták, az eukarióták, illetve a vírusok körében is megfigyelhető epigenetikai módosulás. A prokarióták és vírusok esetén idegen DNS-sel szembeni védelmi funkciót lát el. A DNS-metiláció prokariótáknál jelentős szereppel bír a transzkripció regulációjában, a replikáció iniciációjában, illetve a Dam-irányított hibajavítás-ban. A vírusoknál a védelmi funkció mellett a terjedésükhöz szükséges kapszid formálásában is részt vesz. Az eukarióták esetén a DNS-metiláció szerepet játszik a kromatinstruktúra és a transzkripció szabályozásában, a rekombináci-óban, a replikációban, az X-kromoszóma inaktivációjában, a transzpozonok szabályozásában és az imprinting jelenség létrehozásában. A fenti tulajdonságok mellett evolúciós szereppel is rendelkezik azáltal, hogy megváltoztatja a DNS mutációs rátáját. Az öregedés során és a rákos megbetegedésekben kialakuló globális hipometilációs eltérések genetikai instabilitáshoz és spontán mutációs eltérésekhez vezethetnek a transzpozonok szabályozásában betöltött funkciójuk révén. A lokális hipermetilációs (például az SFRP1, az SFRP2, a DKK1 és az APC promóterének hipermetilációja) változásoknak a fehérjeexpressziós változások létrehozásában, ezáltal a rák fenotípus kialakulásában van jelentős szerepe. Az elválto-zások általános jellege alapján a fenti eredmények a biológiai kor és a betegségek epigenetikai változások kimutatásán alapuló diagnosztikai és prognosztikai módszerei kutatásának fontosságát támasztják alá. Orv Hetil. 2018; 159(1): 3-15. Kulcsszavak: epigenomika, DNS-metiláció, 5-metilcitozin, öregedés, daganatos megbetegedések Role and alterations of DNA methylation during the aging and cancerBesides the genetic research, increasing number of scientific studies focus on epigenetic phenomena -such as DNA methylation -regulating the expression of genes behind the phenotype, thus can be related to the pathomechanism of several diseases. In this review, we aim to summarize the current knowledge about the evolutionary appearance and functional diversity of DNA methylation as one of the epigenetic mechanisms and to demonstrate its role in aging and cancerous diseases. DNA methylation is also characteristic/also appear to prokaryotes, eukaryotes and viruses. In prokaryotes and viruses, it provides defence mechanisms against extragenous DNA. DNA methylation in prokaryotes plays a significant role in the regulation of transcription, the initiation of replication and in Dam-directed mismatch repair. In viruses, it participates not onl...

BRCA1-Associated Protein Is a Potential Prognostic Biomarker and Is Correlated With Immune Infiltration in Liver Hepatocellular Carcinoma: A Pan-Cancer Analysis

“…In the present study, by correlation analysis, we found that BRAP expression was strongly correlated with five MMR genes (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, and EPCAM) mutation levels in human pan-cancer and UCS and CHOL were exceptions. The alteration of DNA methylation is one of the important factors of tumor development ( Szigeti et al, 2018 ). Recent research has shown that hypermethylation of the gene promoter is a common epigenetic feature of cancer ( Manoochehri et al, 2020 ; Yin et al, 2020 ).…”

A B9-vitamin élettani és kórélettani jelentősége. Összegzés a folsav táplálékkiegészítőként történő alkalmazásának 30. évfordulójára

“…Az epigenetikai folyamatok közül emlősökben az egyik leginkább kutatott terület a DNS-metiláció [37], amely a leggyakrabban a CpG-helyeken valósul meg, tehát olyan citozinokat érint, amelyeket guanin követ a bázissorrendben. Ennek során a DNS-metil-transzferáz (DNMT) enzim a pirimidingyűrű 5. szénatomján található hidrogénatomot metilcsoportra cseréli ki [38,39] (5. ábra).…”

“…A metiláció szerepet játszik a kromoszóma integritásának fenntartásában, a rekombinációs folyamatok szabályozásában, és feltehetően a "parazita" DNS-szekvenciák (például retrovirális elemek) elleni védekezésben is [39]. Hatására tömör kromatinstruktúra jöhet létre, valamint gátlódhat a transzkripciós faktorok promóterhez történő kötődése [38,40].…”

“…Az öregedés és az öregedéssel összefüggő kórképek, például egyes daganatos megbetegedések esetében általánosan megfigyelt jelenség a genomiális hipometiláció és a promóterekre specifikus hipermetiláció kialakulása [39]. Steve Horvath 353 CpG-dinukleotid alapján alkotott meg egy epigenetikai órát, amely alapján bebizonyosodott, hogy a DNS-metilációs életkor a daganatban átlagosan 36 évvel tolódik el az egészséges szövethez képest [45].…”

“…A DNS-metiláció folyamata során olyan citozinok pirimidingyűrűjének 5. szénatomja metilálódik, amelyeket guanin követ a bázissorrendben (CpG-helyek). Ebben a DNS-metil-transzferáz (DNMT) enzim által katalizált folyamatban a metilcsoportot az S-adenozil-metionin (SAM) szolgáltatja, miközben S-adenozilhomociszteinné (SAH) alakul [13,39]. A kép forrása: Wilmanns és mtsai alapján, újraszerkesztve [56] CpG = citozin-foszfát-guanin; DNS = dezoxiribonukleinsav; SAH = S-adenozil-homocisztein; SAM = S-adenozil-metionin akiknél ez az érték az egészséges tartomány felső határán van (≥31,04 nmol/l), a vastagbélrák kialakulásának veszélye megközelítőleg feleakkora, mint az alacsonyabb értékkel rendelkezők esetében (≤12,23 nmol/l) [51] (1. táblázat).…”