A Chromosome 21 Critical Region Does Not Cause Specific Down Syndrome Phenotypes

Olson, Lisa E.; Richtsmeier, Joan T.; Leszl, Jen M.; Reeves, Roger H.

doi:10.1126/science.1098992

Cited by 292 publications

(354 citation statements)

References 14 publications

Supporting

Mentioning

341

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…In the developing neocortices, proliferation and differentiation of neural progenitors are impaired, suggesting misregulation of neocortical progenitors in DS (Chakrabarti et al 2007;Ishihara et al 2010). On the other hand, studies using mouse models that are trisomic for the DSCR alone show that the DSCR is necessary but not sufficient for certain brain phenotypes seen in Ts65Dn mice (Olson et al 2004(Olson et al , 2007. These studies suggest that phenotypes associated with DS are due to the complex effects of multiple genes in the human chromosome 21.…”

mentioning

confidence: 89%

Increased dosage of DYRK1A and DSCR1 delays neuronal differentiation in neocortical progenitor cells

Kurabayashi

Sanada

2013

Genes Dev.

View full text Add to dashboard Cite

Down's syndrome (DS), a major genetic cause of mental retardation, arises from triplication of genes on human chromosome 21. Here we show that DYRK1A (dual-specificity tyrosine-phosphorylated and -regulated kinase 1A) and DSCR1 (DS critical region 1), two genes lying within human chromosome 21 and encoding for a serine/ threonine kinase and calcineurin regulator, respectively, are expressed in neural progenitors in the mouse developing neocortex. Increasing the dosage of both proteins in neural progenitors leads to a delay in neuronal differentiation, resulting ultimately in alteration of their laminar fate. This defect is mediated by the cooperative actions of DYRK1A and DSCR1 in suppressing the activity of the transcription factor NFATc. In Ts1Cje mice, a DS mouse model, dysregulation of NFATc in conjunction with increased levels of DYRK1A and DSCR1 was observed. Furthermore, counteracting the dysregulated pathway ameliorates the delayed neuronal differentiation observed in Ts1Cje mice. In sum, our findings suggest that dosage of DYRK1A and DSCR1 is critical for proper neurogenesis through NFATc and provide a potential mechanism to explain the neurodevelopmental defects in DS.

show abstract

mentioning

confidence: 89%

Increased dosage of DYRK1A and DSCR1 delays neuronal differentiation in neocortical progenitor cells

Kurabayashi

Sanada

2013

Genes Dev.

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…For example, cases 16 and 18 have cardiac anomaly, and the line (Figure 3) represents the region of overlap between the trisomic regions for these two cases (Figure 2). However, in addition to these data, we have data from many more cases (8,9,10,11,12,20,23 and 25) that do not have cardiac anomaly, but are also trisomic for at least a part of this region. For many phenotypes, this analysis may reduce the size of the candidate regions, but it has the problem that it does not take into account the complicating factor of reduced penetrance (Supplementary Figure S2).…”

Section: Genotype -Phenotype Correlationsmentioning

confidence: 99%

“…6 Although the notion of a DSCR has gained some acceptance in DS research, the data supporting it remain controversial. Further, recent work on a mouse model either trisomic or monosomic for the syntenic DSCR found no evidence that the region was required to produce the characteristic facial phenotype, 11 and that it was necessary, but not sufficient, for the hippocampal phenotype seen in DS. 20 The limited number of partial trisomy samples, and low resolution of the mapping in earlier studies, restricted the identification of critical regions.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Genotype–phenotype correlations in Down syndrome identified by array CGH in 30 cases of partial trisomy and partial monosomy chromosome 21

et al. 2008

View full text Add to dashboard Cite

Down syndrome (DS) is one of the most frequent congenital birth defects, and the most common genetic cause of mental retardation. In most cases, DS results from the presence of an extra copy of chromosome 21. DS has a complex phenotype, and a major goal of DS research is to identify genotype -phenotype correlations. Cases of partial trisomy 21 and other HSA21 rearrangements associated with DS features could identify genomic regions associated with specific phenotypes. We have developed a BAC array spanning HSA21q and used array comparative genome hybridization (aCGH) to enable high-resolution mapping of pathogenic partial aneuploidies and unbalanced translocations involving HSA21. We report the identification and mapping of 30 pathogenic chromosomal aberrations of HSA21 consisting of 19 partial trisomies and 11 partial monosomies for different segments of HSA21. The breakpoints have been mapped to within B85 kb. The majority of the breakpoints (26 of 30) for the partial aneuploidies map within a 10-Mb region. Our data argue against a single DS critical region. We identify susceptibility regions for 25 phenotypes for DS and 27 regions for monosomy 21. However, most of these regions are still broad, and more cases are needed to narrow down the phenotypic maps to a reasonable number of candidate genomic elements per phenotype.

show abstract

“…Des modèles murins porteurs ou non d'une duplication correspondant à la DSCR classique ont été construits. Ils montrent que les gènes de la région sont nécessaires, mais pas suffisants, pour produire les signes majeurs de la trisomie 21 [37,38]. L'hypothèse de gènes individuels sensibles à l'effet-dose, qui est à la base de la notion de DSCR, n'est pas vérifiée par ce modèle murin, qui plaide plutôt pour un modèle d'interactions multiples.…”

Section: La Carte Physique Du Chromosome 21unclassified

Trisomie 21 : 50 ans entre médecine et science

Turleau

Vekemans

2010

Med Sci (Paris)

View full text Add to dashboard Cite

Il y a 50 ans, en 1959, la présence d'un chromosome surnuméraire dans le syndrome de Down 1 était décrite par plusieurs équipes, en particulier dans l'article princeps de Lejeune, Gautier et Turpin [1]. La voie était ouverte pour la description des autres anomalies de nombre et de structure des chromosomes. Depuis un demi-siècle, la trisomie 21 représente le modèle d'étude des pathologies humaines résultant de la présence, en excès, d'un chromosome ou d'un segment de chromosome. Une revue complète des travaux effectués pendant ces décennies étant difficilement envisageable dans le cadre de cet article, nous avons choisi de traiter principalement les mécanismes de survenue des aneuploïdies (déviation du nombre des chromosomes par rapport à un multiple exact de l'état haploïde qui est de 23 chromosomes chez l'homme) et les conséquences des déséquilibres de dosage génomique. Étiologie de la trisomie 21Origines de la non-disjonction des chromosomes Dès les années 1980, l'utilisation des hétéro morphismes chromosomiques a permis de déterminer l'origine parentale de la non-disjonction et le stade méiotique auquel elle survient. Par la suite, l'utilisation des marqueurs hautement polymorphes permettant d'étudier l'ADN des 1 Du nom du Dr Langdon Down qui fut le premier, en 1866, à décrire quelques-unes des caractéristiques des personnes atteintes.> Cinquante ans après la découverte de l'étiolo-gie du syndrome de Down, la trisomie 21 reste le modèle d'étude des pathologies humaines résul-tant de la présence d'un chromosome, ou d'un segment de chromosome, en excès. Dans cette revue seront discutés principalement les méca-nismes de survenue des aneuploïdies et les consé-quences des déséquilibres de dosage génomique. L'étude des marqueurs génétiques a montré que la trisomie 21 résulte dans 90 % des cas d'une erreur au cours de la méiose maternelle. Environ 8 % des cas résultent d'une erreur paternelle et dans 2 % des cas il existe une non-disjonction mitotique postzygotique. La base biologique de l'effet de l'âge maternel reste largement inconnue. L'absence de recombinaison génétique entre chromosomes homologues ou la présence d'un échange en position télomérique sont deux facteurs de risque de non-disjonction observés chez la femme jeune. Avec l'élévation de l'âge maternel apparaissent des non-disjonctions liées à des échanges péricentromériques. L'étude des trisomies 21 partielles et des modèles murins, combinée aux progrès réalisés dans la connaissance de la carte physique et du transcriptome, a permis d'identifier des gènes directement ou indirectement impliqués dans la pathogénicité du syndrome de Down. La description récente de voies métaboliques contrôlées par les gènes DYRK1A et RCAN1 et pouvant être impliquées dans un grand nombre de processus biologiques et de phénoty-pes associés à la trisomie 21 permet d'envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques. < Service de cytogénétique, Hôpital Necker-Enfants malades, 149, rue de Sèvres,

show abstract

A Chromosome 21 Critical Region Does Not Cause Specific Down Syndrome Phenotypes

Cited by 292 publications

References 14 publications

Increased dosage of DYRK1A and DSCR1 delays neuronal differentiation in neocortical progenitor cells

Increased dosage of DYRK1A and DSCR1 delays neuronal differentiation in neocortical progenitor cells

Genotype–phenotype correlations in Down syndrome identified by array CGH in 30 cases of partial trisomy and partial monosomy chromosome 21

Trisomie 21 : 50 ans entre médecine et science

Contact Info

Product

Resources

About