7α- and 7β-hydroxy-epiandrosterone as substrates and inhibitors for the human 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1

Hennebert, Olivier; Pernelle, Christine; Ferroud, Clotilde; Morfin, Robert

doi:10.1016/j.jsbmb.2006.11.021

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“…497, 515), 7-keto-and 7-hydroxy-pregnenolone (515), and 5␣-androstane-3␤-ol-7,17-dione and 5␣-androstane-3␤-ol-7-hydroxy,17-one (515). Additionally, 11␤-HSD1 may act as an epimerase, interconverting 7␣-and 7␤-hydroxy-steroids via a 7-keto intermediate (277,278,497). Epimerase activity requires oxidative and reductive activities and therefore may be determined by H6PDH levels and glucose availability (515).…”

Section: ␤-Hsd1: Nonglucocorticoid Substratesmentioning

confidence: 99%

11β-Hydroxysteroid Dehydrogenases: Intracellular Gate-Keepers of Tissue Glucocorticoid Action

Chapman

Holmes

Seckl

2013

Physiological Reviews

698

601

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Glucocorticoid action on target tissues is determined by the density of “nuclear” receptors and intracellular metabolism by the two isozymes of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase (11β-HSD) which catalyze interconversion of active cortisol and corticosterone with inert cortisone and 11-dehydrocorticosterone. 11β-HSD type 1, a predominant reductase in most intact cells, catalyzes the regeneration of active glucocorticoids, thus amplifying cellular action. 11β-HSD1 is widely expressed in liver, adipose tissue, muscle, pancreatic islets, adult brain, inflammatory cells, and gonads. 11β-HSD1 is selectively elevated in adipose tissue in obesity where it contributes to metabolic complications. Similarly, 11β-HSD1 is elevated in the ageing brain where it exacerbates glucocorticoid-associated cognitive decline. Deficiency or selective inhibition of 11β-HSD1 improves multiple metabolic syndrome parameters in rodent models and human clinical trials and similarly improves cognitive function with ageing. The efficacy of inhibitors in human therapy remains unclear. 11β-HSD2 is a high-affinity dehydrogenase that inactivates glucocorticoids. In the distal nephron, 11β-HSD2 ensures that only aldosterone is an agonist at mineralocorticoid receptors (MR). 11β-HSD2 inhibition or genetic deficiency causes apparent mineralocorticoid excess and hypertension due to inappropriate glucocorticoid activation of renal MR. The placenta and fetus also highly express 11β-HSD2 which, by inactivating glucocorticoids, prevents premature maturation of fetal tissues and consequent developmental “programming.” The role of 11β-HSD2 as a marker of programming is being explored. The 11β-HSDs thus illuminate the emerging biology of intracrine control, afford important insights into human pathogenesis, and offer new tissue-restricted therapeutic avenues.

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Section: ␤-Hsd1: Nonglucocorticoid Substratesmentioning

confidence: 99%

11β-Hydroxysteroid Dehydrogenases: Intracellular Gate-Keepers of Tissue Glucocorticoid Action

Chapman

Holmes

Seckl

2013

Physiological Reviews

698

601

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“…La 11β-HSD1, uniquement exprimée dans le réticulum endoplasmique des tissus sensibles aux glucocorticoïdes et produite en faible quantité (Jacolot et al, 1981), est responsable de l'interconversion 7α/7β (Chalbot et Morfin, 2005 ;Hennebert et al, 2007, Muller et al, 2006b). Ces métabolites 7-hydroxylés, uniquement synthétisés au niveau de tissus cibles, sont détectables dans le sang de femmes et d'hommes sains et leur quantité est âge-et sexedépendant (Hill et al, 2005).…”

Section: Synthèse Des Dérivés 7-hydroxylésunclassified

“…Une action anti-oxydante de la 7α-hydroxy-DHEA dans l'intestin (Pélissier et al, 2004(Pélissier et al, et 2006 ainsi qu'un rôle dans le contrôle de la concentration de glucorticoïdes via son interaction avec la 11β-HSD1 (Muller et al, 2006b ;Hennebert et al, 2007) ont été mis en évidence. De plus, ce stéroïde également produit au niveau de l'hippocampe par le CYP7B1 pourrait jouer un rôle dans la maladie d'Alzheimer.…”

Section: Synthèse Des Dérivés 7-hydroxylésunclassified

“…Son dérivé 7α-hydroxylé est un substrat de la 11β-HSD1 et module l'activité de cette enzyme (Hennebert et al, 2007). La 7β-hydroxy-épiandrostérone, quant à elle, exerce une action neuroprotectrice dans des modèles d'ischémie cérébrale (Pringle et al, 2003) et de la maladie d'Alzheimer (Dudas et al, 2004) chez la souris.…”

Section: Synthèse Des Dérivés 7-hydroxylésunclassified

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The DHEA metabolite 7β-hydroxy-epiandrosterone exerts anti-estrogenic effects on breast cancer cell lines

et al. 2012

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Titre : La 7β-hydroxy-épiandrostérone dans des modèles in vitro de cancer du sein : effets anti-estrogéniques et rôle des récepteurs des estrogènes. La 7β-hydroxy-épiandrostérone, stéroïde endogène dérivant de la DHEA, présente des propriétés antiinflammatoires. En effet, elle module la voie des prostaglandines (PGs) en inhibant la production de la PGE2 pro-inflammatoires et en augmentant la production de la 15-Deoxy-∆ 12,14 -PGJ2 cyto-protectrice in vivo et in vitro. Les faibles doses de 7β-hydroxy-épiandrostérone (1nM, 10nM, 100nM) pour lesquelles ces effets sont observés, suggèrent une liaison à un récepteur spécifique. L'inflammation et la production des PGs jouent un rôle important dans le développement et la prolifération des tumeurs mammaires estrogéno-dépendantes. Le 17β-estradiol (E2), en se fixant sur les récepteurs des estrogènes (REs), induit la production de PGE2 et la prolifération cellulaire dans ces cellules tumorales. De ce fait, notre objectif était de tester les effets de la 7β-hydroxy-épiandrostérone sur la prolifération (comptage avec exclusion au bleu trypan), le cycle cellulaire et l'apoptose (cytométrie de flux) dans les lignées cellulaires de cancer du sein MCF-7 (REα+, REβ+, GPR30+) et MDA-MB-231 (REα-, REβ+, GPR30+) et d'identifier une(des) cible(s) potentielle(s) dans ces cellules (transactivation) et dans des cellules négatives pour les REs nucléaires SKBr3 (GPR30+) (études de prolifération). Cette étude a montré que la 7β-hydroxy-épiandrostérone exerce des effets anti-estrogéniques dans les cellules MCF-7 et MDA-MB-231 associés à une inhibition de la prolifération et un arrêt du cycle cellulaire. Les études de transactivation et de prolifération avec les agonistes spécifiques des REs ont montré une interaction avec le REβ. De plus, les résultats des études de proliférations sur les trois lignées cellulaires suggèrent que la 7β-hydroxy-épiandrostérone pourrait également interagir avec le GPR30. Ces résultats indiquent que ce stéroïde androgène agit comme un anti-estrogène. De plus, c'est la première fois qu'un stéroïde androgène à faible dose montre une action anti-proliférative dans des lignées de cancers du sein. De études ultérieures restent à réaliser afin de mieux comprendre ces effets observés. Mots clés : 7β-hydroxy-épiandrostérone, récepteurs des estrogènes, lignées de carcinomes mammaires, prolifération, transactivationThe DHEA metabolite 7β-hydroxy-epiandrosterone exerts anti-estrogenic effects on breast cancer cell lines 7β-hydroxy-epiandrosterone, an endogenous androgenic derivative of DHEA, has previously been shown to exert anti-inflammatory action in vitro and in vivo via a shift from prostaglandin E2 (PGE2) to 15-deoxy-∆ 12,14 -PGJ2 production. This modulation in prostaglandin production was obtained with low concentrations of 7β-hydroxy-epiandrosterone (1-100 nM) and suggested that it might act through a specific receptor. Inflammation and prostaglandin synthesis is important in the development and survival of estrogendependent mammary cancers. Estrogen induced PGE2 ...

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“…Epiandrosterone (EpiA), which is derived from DHEA, is also converted into 7-hydroxylated metabolites (Kim et al, 2004). We have recently shown that 11-HSD1 is responsible for converting 7-hydroxy-EpiA into 7-hydroxy-EpiA (Chalbot & Morfin, 2005;Hennebert et al, 2007b), which is readily produced in small quantities in human tissues (Jacolot et al, 1981;Kim et al, 2004). 7β-Hydroxy-EpiA has been shown to exert neuroprotective effects in vivo at remarkably low doses in animal models of cerebral ischemia (Pringle et al, 2003) and Alzheimer's disease (Dudas et al, 2004).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Resolution of Colitis-Associated Inflammation

Hennebert¹,

Marie-Agnès²,

Morfin³

2012

Colitis

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7α- and 7β-hydroxy-epiandrosterone as substrates and inhibitors for the human 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1

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11β-Hydroxysteroid Dehydrogenases: Intracellular Gate-Keepers of Tissue Glucocorticoid Action

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The DHEA metabolite 7β-hydroxy-epiandrosterone exerts anti-estrogenic effects on breast cancer cell lines

Resolution of Colitis-Associated Inflammation

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