5-Lipoxygenase Deficiency Impairs Innate and Adaptive Immune Responses during Fungal Infection

Abstract

5-lipoxygenase-derived products have been implicated in both the inhibition and promotion of chronic infection. Here, we sought to investigate the roles of endogenous 5-lipoxygenase products and exogenous leukotrienes during Histoplasma capsulatum infection in vivo and in vitro . 5-LO deficiency led to increased lung CFU, decreased nitric oxide production and a deficient primary immune response during active fungal infection. Moreover, H. capsulatum -infected 5-LO −/− mice showed an intense influx of neutrophils and an impaired ability to generate and recruit effector T cells to the lung. The fungal susceptibility of 5-LO −/− mice correlated with a lower rate of macrophage ingestion of IgG- H. capsulatum relative to WT macrophages. Conversely, exogenous LTB4 and LTC4 restored macrophage phagocytosis in 5-LO deficient mice. Our results demonstrate that leukotrienes are required to control chronic fungal infection by amplifying both the innate and adaptive immune response during histoplasmosis.

Prostaglandin D2-loaded microspheres effectively activate macrophage effector functions

“…Alveolar macrophages (AMs) play an important role in pulmonary infections by phagocytizing pathogenic bacteria and secreting molecules such as cytokines, nitric oxide (NO), reactive oxygen species, and lipid mediators that contribute to the control of infection (Gordon, 2007;Medeiros et al, 2012;Secatto et al, 2012). Prostaglandins (PGs) are well known lipid mediators that are synthesized from arachidonic acid by cyclooxygenase enzymes that were important during the inflammatory process Pereira et al, 2013).…”

A peçonha do escorpião Tityus serrulatus é reconhecida por receptores de reconhecimento padrão e induz ativação celular e inflamação

“…Assim, a produção de citocinas pró e anti-inflamatórias é rigorosamente controlada por um mecanismo de "feedback" complexo (VAN DISSEL et al, 1998;TANIGUCHI et al, 1999). O desequilíbrio na produção de citocinas pró e anti-inflamatórias contribui para ocorrência do choque, falência múltipla de órgãos e morte (PETRICEVICH, 2004;PETRICEVICH, 2006;PETRICEVICH, 2010 (MEDEIROS et al, 2004;SECATTO et al, 2012;PEREIRA et al, 2013;SECATTO et al, 2014) e tuberculose (PERES et al, 2007). A PGE 2 está envolvida na resposta inflamatória (FRUSCELLA et al, 2001) BOWIE, 2007;SORGI et al, 2009;LIU et al, 2011;YANG et al, 2013 Isto conduz à ativação de fase tardia de NF-kB e do fator de transcrição regulador de interferon 3 (IRF3), bem como a ativação de MAPK e da via fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) (DAUPHINEE & KARSAN, 2006).…”

Avaliação da participação de mediadores lipídicos nas infecções experimentais induzidas por diferentes isolados de Mycobacterium tuberculosis de humanos

“…Para avaliação da atividade microbicida, macrófagos alveolares obtidos de ratos wistar (2 x10 (UFC experimental x 100/UFC controle)] [70,117] .…”

“…O aumento da fagocitose dos bacilos da cepa SV068 por MAs quando comparado com a SV009, pode ser explicado pela maior liberação de LTB 4. Dados da literatura [63,103] e do nosso laboratório [117,121] [114,128] . Experimentos adicionais deverão ser feitos para a avaliar estas hipóteses.…”

“…Sabendo que os LTs contribuem para os mecanismos efetores da resposta imune [47,53,54,60,63,101,117,121] , nosso próximo passo foi investigar o impacto da inibição . Em conjunto, nossos dados in vitro, sugerem que diferentes mecanismos efetores dos macrófagos são ativados pelos isolados SV009 e SV068, sendo um dependente de mediadores lipídicos [114,127] e outro de TNF-α e nitrito [130,131] .…”