3D‐QSAR studies and molecular design on a novel series of pyrimidine benzimidazoles as Lck inhibitors

Abstract

The development of selective lymphocyte‐specific kinase (Lck) inhibitors has attracted much attention for the research of the treatment of T‐cell mediated autoimmune and inflammatory diseases. In the present work, three‐dimensional quantitative structure–activity relationship (3D‐QSAR) analyses are performed on a novel series of 4‐amino‐6‐benzimidazole‐pyrimidines acting as Lck inhibitors. The established 3D‐QSAR models show significant statistical quality and satisfactory predictive ability, with high q2 and R2 values: the comparative molecular field analysis (CoMFA) model (q2 = 0.802, R2 = 0.991), and the comparative molecular similarity indexes analysis (CoMSIA) model (q2 = 0.731, R2 = 0.982). The systemic external validation indicates that both CoMFA and CoMSIA models are quite robust and possess high predictive abilities with Rpred2 values of 0.881 and 0.877, rm2 values of 0.897 and 0.847, rm(LOO)2 values of 0.897 and 0.850, and rm(overall)2 values of 0.897 and 0.854, respectively. Several key structural features accounting for the inhibitory activities of these compounds are discussed. Based on established models and design considerations, six new compounds with significantly improved activities are theoretically designed, which still await experimental confirmation and evaluation. These theoretical results may provide a useful reference for understanding the action mechanism and designing novel potential Lck inhibitors. © 2014 Wiley Periodicals, Inc.

Modelación 3D-QSAR de los derivados de 5-(nitroheteroaril)-1,3,4-tiadiazol con actividad leishmanicida

“…Validación externa para modelos 3D-QSAR Como se observó en el conjunto de entrenamiento, el modelo 3D-QSAR obtenido muestra una buena validación interna (q 2 = 0.714). Sin embargo, para generar un modelo QSAR confiable con capacidad predictiva bien aceptada, también se requiere una validación externa (Xie et al, 2014). Por lo tanto, a partir de los modelos 3D-QSAR construidos en el paso anterior se aplicaron al conjunto de prueba para predecir las actividades de los siete compuestos incluidos en dicho conjunto (tabla 4), siguiendo el protocolo habitual implementado en Open3DQSAR.…”

“…Las interacciones estéricas están representadas por contornos verdes y amarillos. Los contornos verdes indican las regiones donde los grupos de átomos voluminosos aumentan la actividad biológica, mientras que los contornos amarillos indican las regiones donde los grupos voluminosos disminuyen la actividad (Xie et al, 2014). Los campos electrostáticos están representados por contornos azul y rojo.…”

“…Para obtener modelos 3D-QSAR, el análisis PLS se realizó utilizando una combinación de campos estéricos y electrostáticos. Asimismo, la validación cruzada en PLS se realizó mediante el método dejando uno fuera (LOO, por sus siglas en inglés), con el fin de comprobar la capacidad predictiva interna de los modelos (Xie et al, 2014). El número óptimo de componentes PLS se eligió en función de los valores q 2 del análisis de validación cruzada.…”