Inhibitoren des Androgenrezeptor-N-Terminus’

Hupe, Marie C.; Offermann, Anne; Perabo, Frank; Chandhasin, Chandtip; Perner, S.; Merseburger, Axel S.; Cronauer, Marcus V.

doi:10.1007/s00120-017-0541-y

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“…The development of drugs that target the NTD has garnered much attention in recent years, largely due to the discovery of AR-Vs. 20,22,[94][95][96][97] Although this topic has been reviewed previously, we intend to address both attempts to target the NTD pharmacologically and appraise the capacity of natural products identified as pharmaceutical leads.…”

Section: Bf-3 -Targeting Compoundsmentioning

confidence: 99%

Current and emerging approaches to noncompetitive AR inhibition

Riley

Elwood

Henry

et al. 2023

Medicinal Research Reviews

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The androgen receptor (AR) has been shown to be a key determinant in the pathogenesis of castration‐resistant prostate cancer (CRPC). The current standard of care therapies targets the ligand‐binding domain of the receptor and can afford improvements to life expectancy often only in the order of months before resistance occurs. Emerging preclinical and clinical compounds that inhibit receptor activity via differentiated mechanisms of action which are orthogonal to current antiandrogens show promise for overcoming treatment resistance. In this review, we present an authoritative summary of molecules that noncompetitively target the AR. Emerging small molecule strategies for targeting alternative domains of the AR represent a promising area of research that shows significant potential for future therapies. The overall quality of lead candidates in the area of noncompetitive AR inhibition is discussed, and it identifies the key chemotypes and associated properties which are likely to be, or are currently, positioned to be first in human applications.

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Section: Bf-3 -Targeting Compoundsmentioning

confidence: 99%

Current and emerging approaches to noncompetitive AR inhibition

Riley

Elwood

Henry

et al. 2023

Medicinal Research Reviews

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“…Aber auch die Hochregulierung der tumorinduzierten Testosteronproduktion und Reaktivierung der AR-Signalgebung durch anhaltende adrenale Androgenproduktion spielt hierbei eine Rolle. Diese Zellen (CRPC-Zellen) entziehen sich somit zunehmend der auf den AR gerichteten Therapie [7,8,9].…”

Section: Introductionunclassified

“…Die Wirksamkeit von Abirateron, einem Androgensyntheseinhibitor, oder Enzalutamid, einem Inhibitor des AR-Signalweges, hat gezeigt, dass auch in diesem Stadium nicht alle Zellen vollständig resistent gegenüber einer Manipulationen der Androgen-/AR-Signalachse sind [7,15]. Docetaxel und Cabazitaxel dagegen sind Taxan-basierte Chemotherapeutika mit einer klassisch zytotoxischen Wirkung durch Mitosehemmung [15,16].…”

Section: Introductionunclassified

Therapiesequenzen und –dauer beim mCRPC: Eine retrospektive Aufarbeitung der Lübecker mCRPC-Kohorte

Müller,

Sarcan,

Offermann

et al. 2024

Aktuelle Urol

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Zusammenfassung Hintergrund Das Prostatakarzinom zählt zu den häufigsten Krebserkrankungen bei Männern in Europa. Für die Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms kommen verschiedene Substanzklassen in Betracht, wobei die Verwendung durch umfangreiche Leitlinien gestützt wird. In der Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) ist derzeitig unklar, welche Reihenfolge (Sequenz) der applizierten Systemtherapien am zielführendsten ist. Derzeitig zugelassene Systemtherapien in der kastrationsresistenten Situation umfassen im Allgemeinen hormonmanipulierende Präparate, Taxan-basierte Chemotherapien, radioaktive Substanzen oder Inhibitoren von DNA-Reparaturmechanismen. Diese Studie soll die Anwendungsrealität der mCRPC-Therapie zusammenfassen. Methoden Retrospektiv konnten 90 mCRPC-Patienten ermittelt werden, welche sich zwischen Februar 2006 und März 2020 im Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck in Behandlung befanden. Die Patientendaten wurden daraufhin auf ihre Therapiesequenz und ihren Krankheitsverlauf untersucht. Die untersuchten mCRPC-Therapiesequenzen beschränken sich aufgrund der Einschlussperiode auf: Abirateron, Cabazitaxel, Docetaxel, Enzalutamid, Lutetium-177-PSMA und Radium-223. Die Auswertung beinhaltet die Therapiesequenzen und ihre -dauer, klinische Informationen der jeweiligen Kohorte, das allgemeine und krebsspezifische Überleben (OS/CSS) sowie die Zeit bis zur Zweitlinientherapie in Relation zur jeweiligen Erstlinientherapie. Ergebnisse Etwa zwei Drittel der Patienten wurden einer echten Therapiesequenz (mind. zwei der oben aufgeführten Medikamente) unterzogen, wobei sich dieser Anteil bereits in der Drittlinie halbierte. Die Mehrheit der Patienten erhielt dabei die Sequenz (Erst-/Zweitlinie) Abirateron/Docetaxel (n=13), gefolgt von Docetaxel/Abirateron (n=12) sowie Abirateron/Enzalutamid (n=10) und Docetaxel/Docetaxel (n=8). Innerhalb der verschiedenen Docetaxel-Sequenzen war die Therapiedauer der Erstlinie (Mittelwert 4,7 Monate ± SD 3,1; Median 4,0) sowie die der Rechallenge (Mittelwert 5,3 Monate ± SD 5,9; Median 3,0) am längsten. Die subjektive Nebenwirkungsrate von Docetaxel war in der in der Zweitlinie deutlich geringer, sodass hierbei von einer besseren Verträglichkeit ausgegangen werden kann.Die Sequenz Abirateron/Docetaxel fand vor allem bei Patienten mit metachroner Metastasierung Anwendung. In den verschiedenen Sequenzen von Abirateron war die Therapiedauer der Erstlinie (Mittelwert 10,8 Monate ± SD 10,2; Median 9,0) sowie die der Zweitlinie (Mittelwert 10,6 Monate ± SD 9,0; Median 7,0) am längsten. Die Sequenz Abirateron/Enzalutamid wurde vor allem älteren Patienten mit synchroner Metastasierung verabreicht. In den verschiedenen Enzalutamid-Sequenzen war die Therapiedauer der Erstlinie (Mittelwert 9,6 Monate ± SD 7,1; Median 7,0) und die der Rechallenge (Mittelwert 11,0 ± SD 0,0; Median 11,0) am längsten.Die Sequenz Docetaxel/Docetaxel fand dagegen vor allem bei jüngeren Patienten mit einem hohen initialen PSA-Wert Anwendung.Die Auswertung zeigt in einem Trend auf, dass sowohl Abirateron als auch Enzalutamid in der Erstlinie einen Überlebensvorteil ausmachen könnten. Schlussfolgerung Letztlich lässt sich eine optimale Therapiesequenz anhand dieser Daten nicht sicher ableiten. Es zeigte sich jedoch, dass nur ein geringer Anteil an Patienten überhaupt einer Viert- oder sogar Fünftlinie unterzogen wurde. Somit scheint der in dieser Studie gesetzte Fokus auf die Erst- und Zweitlinie sinnvoll. Es konnte in einem Trend gezeigt werden, dass Docetaxel als Erstlinientherapie einen eher nachteiligen Einfluss auf das OS sowie CSS zu nehmen scheint im Vergleich zu Abirateron oder Enzalutamid. Aufgrund der geringen Patientenanzahl dieser Studie ist eine deutliche Signifikanz hierbei jedoch nicht abzuleiten. Die subjektiv bessere Verträglichkeit von Docetaxel in der Zweitlinie könnte darüber hinaus zukünftig einen Impuls für die Therapieplanung multimorbider älterer Patienten geben. Die Sequenz Abirateron/Docetaxel bietet daher möglicherweise einen guten Einstieg in die mCRPC-Therapie.

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“…Галетерон ускоряет деградацию полноразмерного рецептора (а также его мутантов, лишённых лиганд-связывающего домена), ингибируя активность USP12 (фермента системы деубиквитинилирования, который сам является также коактиватором андрогенового рецептора [29,30]). …”

Section: Introductionunclassified

Steroidal Inhibitors of CYP17A1 as a Template For Novel Anti-Cancer Agents Development

Latysheva

Misharin

2018

BMCRM

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This review deals with studies of researches of novel CYP17A1 steroidal inhibitors and relative compounds published over the last ten years. The review contains six chapters in which novel targets of well-known CYP17A1 inhibirors (abiraterone and galeterone), anti-cancer and anti-proliferative activities of them major metabolites and new synthetic analogs, and in addition another nitrogen-containing androstane and pregnane derivatives are considered. In the review 354 structures of novel steroid derivatives and them anti-cancer efficiency data are considered. Analysis of the literature data allows us to consider steroidal inhibitors of CYP17A1 as multi-target anti-cancer agents with high pharmacological potential.

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Inhibitoren des Androgenrezeptor-N-Terminus’

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Current and emerging approaches to noncompetitive AR inhibition

Current and emerging approaches to noncompetitive AR inhibition

Therapiesequenzen und –dauer beim mCRPC: Eine retrospektive Aufarbeitung der Lübecker mCRPC-Kohorte

Steroidal Inhibitors of CYP17A1 as a Template For Novel Anti-Cancer Agents Development

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