Tumor cells can follow distinct evolutionary paths to become resistant to epidermal growth factor receptor inhibition

Abstract

Although mechanisms of acquired resistance of EGFR mutant non-small cell lung cancers to EGFR inhibitors have been identified, little is known about how resistant clones evolve during drug therapy. Here, we observe that acquired resistance caused by the T790M gatekeeper mutation can occur either by selection of pre-existing T790M clones or via genetic evolution of initially T790M-negative drug tolerant cells. The path to resistance impacts the biology of the resistant clone, as those that evolved from drug tolerant cells had a diminished apoptotic response to third generation EGFR inhibitors that target T790M EGFR; treatment with navitoclax, an inhibitor of BCL-XL and BCL-2 restored sensitivity. We corroborated these findings using cultures derived directly from EGFR inhibitor-resistant patient tumors. These findings provide evidence that clinically relevant drug resistant cancer cells can both pre-exist and evolve from drug tolerant cells, and point to therapeutic opportunities to prevent or overcome resistance in the clinic.

Evolution of Tyrosine Kinase Resistance in Egfr Mutated Non-Small Cell Lung Cancer

“…Если на первом этапе высокочувствительные методы позволяли выявлять Т790М в ИТК-наивных образцах, то последние исследования с применени-ем высокопродуктивных методов секвенирования следующего поколения показали крайне невысокую частоту мутаций Т790М до лечения (< 1%) [22,25,42,[51][52][53][54][55]. In vitro эксперименты с клеточными линиями показали принципиальную возможность как предсу-ществования Т790М, так и de novo появление Т790М из «drug tolerant» клеток [56].…”

“…Первичная резистентность и относительно небольшое время до прогрессирова-ния характерно лишь для небольшой группы (около 7,5-10%) пациентов с EGFR мутированным НМРЛ [57]. Данный феномен может быть объяснен присутствием Т790М в крайне небольшой (0,1%) популяции опухо-левых клеток до начала лечения [56]. Кроме того, как было показано на клеточных линиях РС-9, лишь часть аллелей EGFR может нести Т790М, что существенно снижает вероятность ее выявления in vivo даже крайне высокочувствительными методами (ddPCR).…”

“…Многими группами исследователей показано, что выживание опухолевых клеток, составляющих остаточную опухоль, достигается за счет быстрых эпигенетических изменений [36,56]. Данный меха-низм позволяет субпопуляции опухолевых клеток выжить и сформировать резерв опухолевых клеток для формирования различных гетерогенных меха-низмов резистентности: на клеточный линиях по-казано сохранение на фоне экспозиции к ИТК части (0,3%) клеток в «спящем» состоянии [36].…”

“…Клоны, произошедшие от первичных персисти-рующих клеток, охарактеризованы с точки зрения чувствительности к комбинациям различных препа-ратов и ИТК (панель из 560 препаратов) [56]. Разные клоны обладали различной чувствительностью к комбинациям.…”

MET/HGF pathway activation as a paradigm of resistance to targeted therapies

“…Interestingly, recent research suggests that certain tumors may harbor minute subclones with the T790M mutation, while in other tumors the mutation develops de novo. These different evolutionary paths that tumors can take depend on the presence or absence of T790M at disease onset (7). Novel third-generation T790M-directed EGFR inhibitors have demonstrated tremendous success in the clinic for T790M-mediated resistance and one lead compound, osimertinib, is now approved in this setting (8).…”