Identification of a Small Molecular Insulin Receptor Agonist With Potent Antidiabetes Activity

Abstract

Insulin replacement therapy is a widely adopted treatment for all patients with type 1 diabetes and some with type 2 diabetes. However, injection of insulin has suffered from problems such as tissue irritation, abscesses, discomfort, and inconvenience. The use of orally bioactive insulin mimetics thus represents an ideal treatment alternative. Here we show that a chaetochromin derivative (4548-G05) acts as a new nonpeptidyl insulin mimetic. 4548-G05 selectively activates an insulin receptor (IR) but not insulin-like growth factor receptor-I or other receptor tyrosine kinases. Through binding to the extracellular domain of the IR, 4548-G05 induces activation of the receptor and initiates the downstream Akt and extracellular signal–related kinase pathways to trigger glucose uptake in C2C12 myotubes. Moreover, it displays a potent blood glucose-lowering effect when administrated orally in normal, type 1 diabetic, and type 2 diabetic mice models. Therefore, 4548-G05 may represent a novel pharmacological agent for antidiabetes drug development.

A Small Insulinomimetic Molecule Also Improves Insulin Sensitivity in Diabetic Mice

“…100 nM insulin produced highest effect while it was 250 nM in the case of dmp (Fig 3B and 3C). Interestingly, both dmp and insulin were found to be active at nM dose, this was not observed with other insulin mimetic compounds which were active at μM dose in in vitro experiments [31–35]. Similar trend was observed with tyrosine kinase activity of IR by dmp and insulin (Fig 3D).…”

“…Association of small insulin mimetic molecule with IR followed by its activation has been reported previously by many authors [31–35]. However, a direct binding to IR by a small molecule as its ligand is still not available.…”

HDX-MS guided drug discovery: small molecules and biopharmaceuticals

“…Protein based therapeutic development, which dates back 30 years to the introduction of recombinant insulin, has also benefited from the application of HDX-MS [61]. The oligomeric state and stability of insulin analogs were monitored with HDX-MS in back to back reports, and demonstrated to be predictive of pharmacokinetic properties such as onset and duration [62, 63].…”

Promising pharmacological targets for the treatment of the diseases associated with the impaired insulin receptor signaling pathway

“…При пероральном введении 4548-G05 ин-тактным мышам и мышам с экспериментальными СД1 и СД2 наблюдается сильный гипогликемиче-ский эффект [29]. Производные инозитола также обладают инсулиноподобными эффектами и усили-вают проведение сигнала от ИР [30].…”

“…Рутамарин стимулирует транслокацию ГЛЮТ-4 и инсулинзависимый захват Стимулирование поглощения глюкозы клетками [27,28] 4548-G05 Стимулирование поглощения глюкозы клетками, сни-жение уровня глюкозы в крови [29] 3-О-метил-хироинозитол (пинитол) Снижение уровня глюкозы, ОХ, ТГ, свободных ЖК и ФЛ в сыворотке, печени, почках, сердце и мозге [31,32] Соли ванадия Стимулирование глюкозо-индуцированной секреции инсулина β-клетками, увеличение поглощения глюко-зы клетками и их чувствительности к инсулину, сни-жение продукции глюкозы печенью [35] TLK16998 Повышение чувствительности тканей к инсулину, уве-личение захвата глюкозы клетками, снижение уровня глюкозы в крови [30] TLK19780 Усиление инсулинзависимого транспорта глюкозы в клетки, увеличение чувствительности клеток к инсу-лину и максимального ответа на инсулин [38] 6Cl-TGQ Быстрый и продолжительный захват глюкозы клетка-ми, снижение уровня глюкозы и инсулина в крови, улучшение нарушенной толерантности к глюкозе Примечание. ЖК -жирные кислоты; ИР -инсулиновый рецептор; ИРС -субстрат рецептора инсулина; ИФР -инсулиноподобный фактор роста; ОХ -общий холестерин; ТГ -триглицериды; ФЛ -фосфолипиды; AMPK -АМФ-активируемая протеинкиназа; PTP -протеинфосфатаза.…”