PCSK9 Inhibitors: Clinical Relevance, Molecular Mechanisms, and Safety in Clinical Practice

Abstract

Coronary artery disease (CAD) is one of the leading causes of mortality. High circulating levels of low-density lipoprotein (LDL) in the blood are associated with cardiovascular mortality, whether through an etiological role or through its association with the progression of CAD per se. Randomized clinical trials have shown that, when LDL levels are reduced, cardiovascular risk is also reduced, which reinforces this association. The first major trial involving a hypolipidemic agent of the statin family, the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), was published in 1994 and found a significant reduction in mortality in patients at high cardiovascular risk. However, even in subsequent studies with different statins, a residual risk persisted, and this seems not to have changed over time; it is speculated that this risk may be due to statin intolerance. In this scenario, the potential exists for novel hypolipidemic agents to drive a true revolution in the therapy of dyslipidemia. The recent discovery of PCSK9 inhibitors (PCSK9i), a class of hypolipidemic monoclonal antibodies, is extremely promising. PCSK9 inhibition is capable of promoting a mean LDL reduction of up to 60%, with potential for very significant clinical repercussions, as every 38 mg/dL reduction in LDL appears to be associated with a 22% reduction in cardiovascular risk. This review addresses a brief history of PCSK9i, major trials of these drugs, cardiovascular outcomes, and aspects related to their efficacy and safety. Finally, the molecular mechanisms and possible pleiotropic effects of PCSK9i are also discussed.

O tratamento da hipercolesterolemia familiar com os inibidores de PCSK9: uma revisão integrativa

“…Quanto as características dos artigos selecionados para análise, 1 foi publicado no Journal of Cardiology do Japanese College of Cardiology (Ogura, 2018), 1 no Arquivo Brasileiro de Cardiologia (Ferrari, 2019), sendo o primeiro em livre acesso no banco de dados PubMed, assim como os 6 artigos restantes selecionados, e o segundo no banco de dados ScieELO do Brasil.…”

“…Com relação às características regionais de cada artigo, temos 2 artigos publicados no Reino Unido (Latimer, 2016) sendo um deles em associação com os Estados Unidos da América (Schmidt, 2017), 1 na França (Chapman, 2015), e outro na Grécia (Papademetriou, 2018) ambos também em associação com os EUA, 1 no Japão (Ogura, 2018), 1 no Brasil (Ferrari, 2019), 1 na Itália (Pasta, 2020) e 1 no Canada (Seidah, 2017).…”

“…A recomendação das sociedades europeias de cardiologia e aterosclerose para o uso de inibidores de PCSK9 (PCSK9i) inicia-se quando os níveis de LDLc forem ≥ 140 mg/dL e o paciente já esteja em terapia combinada (estatina e ezetimiba) ou quando os níveis de LDL forem ≥ 100 mg/dL nos casos associados a rápida progressão de doença cardiovascular (DCV) aterosclerótica. Além disso, o NICE, National Institute for Health and Care Excellence, contraindica o uso de PCSK9i em pacientes com hipercolesterolemia não familiar primária ou dislipidemia mista sem evidencia de DCV (Ferrari, 2019).…”

Fármacos utilizados no tratamento de hipercolesterolemia: uma análise histórica e químico-medicinal

“…Os anticorpos monoclonais são administrados por via subcutânea e, devido ao tamanho das substâncias e por serem derivados peptídicos, o uso por via oral não é opção viável (Chaudhary et al, 2017;Tavori et al, 2014), o que faz com que esses fármacos sejam opções apenas quando há um alto risco de doenças cardiovasculares associado e que níveis ideais de LDL e HDL não tenham sido alcançados mesmo em tratamento com estatinas na maior dose tolerada ou com a associação estatina e ezetimiba, ou ainda em casos de intolerância aos tratamentos de primeira linha (Ferrari et al, 2019). Apesar da alta eficácia dos fármacos inibidores da PCSK9 aprovados, algumas desvantagens são levadas em consideração, principalmente em relação ao tamanho dessas substâncias, que implica em alto custo de produção e também na dificuldade de administração, o que pode levar a falha na adesão ao tratamento de muitos pacientes (Chaudhary et al, 2017).…”

O Desafio de Incorporar Tecnologias de Alto Custo: Uma Análise dos Inibidores de PCSK9

“…Since the discovery, in 2003, that loss-of-function mutations in the gene that encodes proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) reduce LDL cholesterol levels, there has been growing interest in using PCSK9 pathways to treat patients with increased risk of cardiovascular disease and atherosclerosis. 1,2 In multiple randomized clinical trials, PCSK9 inhibitors reduced LDL levels, with a significant reduction in cardiovascular events, although the effect on mortality has been less consistent. 3 The FOURIER clinical trial was the largest randomized clinical trial with these medications, including 27,564 patients with high risks; it demonstrated a reduction in major cardiovascular events with the use of PCSK9 inhibitors, without any significant impact on cardiovascular mortality.…”