BRAF mutations in cutaneous melanoma: no correlation with histological prognostic factors or overall survival

Abstract

Introduction: Molecular biology techniques allow identification of molecular markers such as BRAF and c-Kit gene mutations in melanomas. Studies on genetic alterations in melanomas of South-American patients are sparse. Objectives: To identify the incidence of BRAF and c-Kit gene mutations in primary cutaneous melanomas in Brazilian patients and to evaluate pathogenetic and prognostic implications of these mutations correlating them with clinical and histopathological data. Material and methods: Ninety-six surgical specimens of primary cutaneous melanoma and 15 corresponding metastasis were analyzed using TaqMan Real-Time polymerase chain reaction (PCR) assays. Results: In comparison with the medical literature, a relatively low frequency of BRAF mutation in primary (39%) and metastatic (40%) melanomas and complete absence of c-Kit gene mutations were demonstrated. BRAF mutations arose at an early stage during melanoma progression and were not involved in the transition of thin (≤ 1 mm) to thick (> 1 mm) melanomas. BRAF mutations are related to patients' younger age and to the pattern of sun exposure, although there was no correlation with any histological prognostic factor or overall survival. Conclusion: The identification of both BRAF and c-Kit mutation is not a suitable prognostic indicator in the Brazilian population. Moreover, the relatively low frequency of BRAF mutations brings into question if it actually plays a key role in melanoma pathogenesis.abstract key words Proto-oncogene proteins BRAF Proto-oncogene proteins c-KitMalignant melanoma resumo Introdução: Técnicas de biologia molecular permitem a identificação de marcadores moleculares como mutações dos genes BRAF e c-Kit em melanomas. Estudos de alterações genéticas em pacientes sul-americanos são escassos. Objetivos: Identificar a incidência de mutações dos genes BRAF e c-Kit em melanomas cutâneos primários em uma série de pacientes brasileiros e avaliar as implicações patogenéticas e prognósticas dessas mutações, correlacionando-as com dados clínicos e histopatológicos. Material e métodos: Noventa e seis espécimes cirúrgicos de melanomas cutâneos e 15 metástases correspondentes foram analisados por meio da técnica TaqMan Real-Time polymerase chain reaction (PCR). Resultados: Uma frequência relativamente baixa de mutações BRAF em melanomas cutâneos primarios (39%) e metastáticos (40%) em comparação com os dados da literatura e ausência de mutações c-Kit foi demonstrado. Mutações BRAF surgiram em um estágio inicial da progressão do melanoma e não foram envolvidas na transição de melanomas finos (< 1 mm) para grossos (> 1 mm). Essas mutações estavam presentes em pacientes mais jovens e se correlacionaram com o padrão de exposição solar dos pacientes estudados, mas não houve correlação com nenhum fator prognóstico histológico ou sobrevida global dos mesmos. Conclusão: A identificação de ambas as mutações (BRAF e c-Kit) não servem como indicadores de prognóstico na população brasileira. Além disso, a baixa frequência de mutações BRAF encontrada neste e...

Analysis of the BRAF V600E mutation in primary cutaneous melanoma

“…In contrast to some previous studies (Saldanha et al, 2006;Liu et al, 2007;Jung et al, 2010), our results did not demonstrate any significant association between the presence of the BRAF V600E mutation and chronic or intermittent sun exposure. Hacker et al (2010) did not detect any difference in the frequency of this mutation between melanomas of the head and neck and those on the trunk and limb; parts of the body that are considered to be exposed to different levels of sun.…”

“…In agreement with results of previous studies (Jung et al, 2010;Long et al, 2011;Lee et al, 2011), we conclude that the BRAF V600E mutation should not influence a melanoma patient's prognosis, since no association was found between this mutation and important prognostic parameters, such as Breslow depth, gender, ulceration, age, and histological subtype. However, survival analysis might better define this association.…”

“…In agreement with Jung et al (2010), who analyzed 96 Brazilian melanoma patients, no significant association was found between the presence of the BRAF V600E mutation and histological parameters, such as the presence of ulceration, signs of regression, and the presence of satellites.…”

“…BRAF mutation frequencies ranged from 22 to 72% in different countries . Only one study by Jung et al (2010) was carried out in the southern region of Brazil, revealing a relatively low mutation frequency in this population (39%). Our study detected a frequency of 70%, which is considerably higher, but within the general range identified in the meta-analysis of Lee et al (2011).…”

Análise de mutações do gene KIT em pacientes com melanoma de mucosa de cabeça e pescoço e relação clínica retrospectiva

“…A Figura 4ilustra os mecanismos relacionados à via de sinalizçaão dos receptores KIT. As mutações no gene que codifica o c-KIT fazem com que seu ligante específico não seja mais necessário, resultando em proteínas constitutivamente ativas e o c-KIT passa a sinalizar independentemente de seu ligante(Jung et al, 2010). Estudos estruturais e funcionais detalhados de RTK, incluindo o gene KIT, revelaram a complexidade desses sistemas receptores e contribuíram para o desenvolvimento de abordagens clínicas específicas, com importância para o prognóstico e tratamento(Satzger et al, 2008) A via de sinalização KIT tem sido objeto de intensa pesquisa e estratégias farmacêuticas para identificar novas abordagens baseadas em evidências para o tratamento do câncer.…”