Mutagenic activation of CL64,855, an anti-Trypanosoma cruzi nitroderivant, by bacterial nitroreductases

Abstract

CL64,855 is a nitroimidazole-thiodiazole derivate with high anti-Trypanosoma cruzi activity. CL64,855-induced mutagenesis in the Salmonella/microsome test was detected by TA98 and TA98dnp6 strains, but not by the nitroreductase I-deficient TA98nr strain. The lack of mutagenic response of TA98nr was connected with its extreme resistance to the killing effect of the drug. Presence of S9 mix did not restore mutagenic activity of CL64,855 to the TA98nr strain. Additionally, CL64,855 was reduced in vitro by the nitroreductase I-proficient TA98 strain, mainly in the presence of oxygen, but not by the TA98nr strain. Mutagenic activity was detected in serum samples of treated guinea pigs by nitroreductase-proficient strains TA98 and TA98dnp6, but not by nitroductase-deficient strain TA98nr. In the case of urine, mutagenic activity was observed with all three tested strains, suggesting an in vivo metabolic activation of the drug by a distinct metabolic pathway.<br>O derivado nitroimidazol-tiodiazol CL64,855 tem uma alta atividade anti-Trypanosoma cruzi. O CL64,855 induziu uma resposta mutagênica nas linhagens TA98 e TA98dnp6, mas não na linhagem deficiente em nitrorredutase do tipo I TA98nr. Esta perda da ativação mutagênica foi acompanhada pelo aumento da sobrevivência celular aos efeitos citotóxicos da droga. A presença da fração microssomal S9 não restaurou a resposta mutagênica da TA98nr. Adicionalmente, o CL64,855 foi reduzido in vitro pela nitrorredutase I proficiente TA98, mas não pela TA98nr. Atividade mutagência foi detectada em amostras de soro pelas linhagens proficientes em nitrorredutase TA98 e TA98dnp6, mas não pela linhagem deficiente TA98nr. Em amostras de urina, a atividade mutagênica foi observada por todas as três linhagens testadas, sugerindo uma ativação metabólica in vivo do CL64,855 por diferentes rotas metabólicas