Do paradigma molecular ao impacto no prognóstico: uma visão da leucemia promielocítica aguda

Abstract

RESUMOA leucemia promielocítica aguda (LPA) é um modelo da aplicabilidade clínica dos conhecimentos moleculares fisiopatológicos. Caracteriza-se por alterações genéticas recorrentes que envolvem o gene do receptor alfa do ácido retinóico. A conseqüência é uma proteína com sensibilidade reduzida ao ligante, com bloqueio da diferenciação mielóide. Entretanto, doses suprafisiológicas do ácido all-trans-retinóico (ATRA) são capazes de suplantar esta deficiência, e este é o princípio fundamental do tratamento da LPA, permitindo uma sobrevida livre de doença acima de 80% quando adequadamente tratada. Epidemiologicamente, difere dos demais subtipos de leucemia mielóide aguda por apresentar incidência predominante em adultos jovens e, aparentemente, maior incidência em países de colonização "latina". Contrastando com os excelentes resultados observados em países desenvolvidos, a mortalidade por LPA no Brasil ainda é alta, apesar da ampla disponibilidade das medicações no país. DO INTRODUÇÃOAs leucemias mielóides agudas (LMA) constituem um grupo heterogêneo de doenças caracterizado pela expansão clonal de progenitores hematopoéticos imaturos na medula óssea levando ao bloqueio da hematopoese normal. Alterações genéticas foram identificadas na maioria dos casos de LMA, e a análise da genômica funcional levou à elaboração de modelos fisiopatológicos distintos para os subtipos de LMA, os quais por sua vez foram base para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. O paradigma desta evolução da pesquisa básico-clínica foi o subtipo associado à translocação entre os cromossomos 15 e 17 -t(15;17) -conhecido como leucemia promielocítica aguda (LPA).A leucemia promielocítica aguda, ou LMA com translocação t(15;17), corresponde a cerca de 20% a 25% das LMAs nos países latino-americanos 1-3 e apresenta características clínicas, morfológicas e biológicas peculiares, que a distinguem dos demais subtipos dessa doença. Do ponto de vista morfológico, corresponde ao subtipo M3 da classificação franco-américo-britânica (FAB) e caracteriza-se pela interrupção da maturação mielóide e acúmulo de células leucêmicas semelhantes a promielócitos na medula óssea 4 . Clinicamente, difere das outras LMAs por estar associada à coagulopatia em cerca de 60% a 90% dos pacientes [5][6][7] , e esta é a principal responsável pelas altas taxas de mortalidade precoce durante as fases iniciais do tratamento.A LPA é o primeiro modelo de doença genética adquirida tratada com uma droga específica, o ácido all-trans-retinóico (ATRA), que induz diferenciação terminal seguida de apoptose das células leucêmicas. Atualmente, o tratamento adequado, incluindo a combinação de ATRA e antracíclicos, induz à remissão em mais de 90% dos pacientes e a sobrevida livre de doença em seis anos é superior a 80% 8 . Entretanto, o prognóstico depende do diagnóstico imediato e acurado, assim como da instituição precoce da terapêutica específica. Bases molecularesA t(15;17) detectada em mais de 90% dos casos de LPA é o resultado da quebra e fusão dos genes PML, localizado ...

Concentração de cálcio no dialisato e hipercalcemia na DRC

“…ATRA was immediately suspended and replaced by corticosteroid therapy. This procedure is in accordance with Jácomo et al, 1 who reported the need of early detection of symptoms and initiation of treatment, since ATRA syndrome decreases survival rates. According to these authors, besides the temporary interruption of ATRA, dexametasone must be administered at the dose of 10 mg every 12 hours for at least three to four days, or until the resolution of symptoms.…”

“…1 The diagnosis is mainly clinical and based on the presence of at least four of the following symptoms, described by Frankel et al:…”

Targeting the mitochondria in acute myeloid leukemia

“…As frontline treatment, ATO combined with ATRA is as effective as the combinational therapy of ATRA and chemotherapy [5,31]. At high doses, promyelocytes undergo apoptosis in response to ATO.…”

“…Concerning APL, three different mechanisms of action are described to explain the effect of ATO, namely: 1) ROS production, which in turn activates Jun N-terminal kinase (JNK) leading to apoptosis, 2) phosphorylation and sumoylation of PML-RARα leading to its degradation, and 3) inhibition of transcription of human telomerase reverse transcriptase (hTERT), leading to decreased telomerase activity with subsequent chromosomal fusion and apoptosis (Fig. 3) [5,32]. ATO inhibited the C-terminal and N-terminal active sites of the mammalian thioredoxin reductase (TrxR) enzyme in MCF-7 breast cancer cells in vitro.…”

“…Thus, the repression complex is retained, leading to maturation arrest at the promyelocyte stage of myeloid differentiation. Pharmacological concentrations of ATRA dissociates the repressor complex and promotes promyelocyte differentiation in APL patients [5]. Hence, APL is a model in which the genetic hallmark associated with the disease provides an effective drug target.…”