C60-based ebselen derivative: synthesis by bingel cyclopropanation and enhanced antioxidative and neuroprotective activity

Abstract

Um derivado de ebselen baseado em C 60 , 3, foi sintetizado pela reação de ciclopropanação de Bingel envolvendo C 60 e manolato de ebselen, 2. O produto foi sintetizado em três etapas, partindo de cloreto de 2-cloro-selenobenzoila e 2-(2-aminoetoxietanol), com rendimento de 42% (baseado no consumo de C 60 ). O composto 3 foi caracterizado estruturalmente por análises espectroscópicas de RMN de 1 H e de 13 C, IV, UV e FAB-MS. Com o objetivo de verificar um possível aumento na atividade antioxidante e neuroprotetora do derivado 3, um derivado de C 60 (4), um derivado de ebselen (2) e sua mistura (4 + 2 em razão equimolar) foram selecionados para o tratamento de células neurais pelo mesmo procedimento adotado para 3 e na mesma concentração final (30 µmol L -1 ). As viabilidades celulares dos quatro grupos de tratamento foram estimadas por ensaios de LDH (desidrogenase láctica) e MTT (brometo de 3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difenil-tetrazólio). Os resultados mostraram que a atividade antioxidante e neuroprotetora de 3 frente à lesão neural mediada por H 2 O 2 (MTT(OD) 0,364 ± 0,028; LDH liberado (UL -1 ) 4,66 ± 0,28) foi significativamente mais alta que a do derivado de C 60 4 (MTT(OD) 0,324 ± 0,025; LDH liberado (UL -1 ) 5,39 ± 0,17), do derivado de ebselen 2 (MTT(OD) 0,294 ± 0,021; LDH liberado (UL -1 ) 5,71 ± 0,27), e da sua mistura (4 + 2) (MTT(OD) 0,310 ± 0,018; LDH liberado (UL -1 ) 5,54 ± 0,39). Esses resultados mostram que a combinação de dois componentes moleculares com atividades biológicas similares (C 60 e ebselen) pode ser uma forma desejável de preparação de novos compostos biologicamente efetivos derivados de C 60 .C 60 -based ebselen derivative 3 was synthesized through Bingel cyclopropanation of C 60 with the ebselen malonate 2. Compound 3 was obtained in 42% yield (based on consumed C 60 ) in a three-step synthesis starting from 2-(chloroseleno)benzoyl chloride and 2-(2-aminoethoxy)ethanol. Its structure was confirmed by 1 H NMR, 13 C NMR, IR, UV and FAB-MS spectroscopy analyses. In order to verify the enhanced antioxidative and neuroprotective activity of 3, a C 60 derivative (4), an ebselen derivative (2), and their mixture (4 plus 2 in equimolar ratio) were employed to treat cortical neuronal cells, following the same procedure used with 3 and at the same final concentration (30 µmol L -1 ). Cell viabilities of the four treated groups were estimated by LDH (lactic dehydrogenase) leakage and MTT (3-(4, 5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide) assays. Results showed that the antioxidative and protective activities of C 60 -based ebselen derivative 3 against H 2 O 2 -mediated neuronal injury (MTT(OD) 0.364 ± 0.028; LDH release (UL -1 ) 4.66 ± 0.28) were significantly higher than those of C 60 derivative 4 (MTT(OD) 0.324 ± 0.025; LDH release (UL -1 ) 5.39 ± 0.17), ebselen derivative 2 (MTT(OD) 0.294 ± 0.021; LDH release (UL -1 ) 5.71 ± 0.27), and the mixture of 4 and 2 (MTT(OD) 0.310 ± 0.018; LDH release (UL -1 ) 5.54 ± 0.39). These findings demonstrated that the combination of t...