Descriptores globales y locales de la reactividad para el diseño de nuevos fármacos anticancerosos basados en cis-platino(II)

Abstract

Recebido em 6/2/13; aceito em 21/6/13; publicado na web em 2/8/13 GLOBAL AND LOCAL REACTIVITY DESCRIPTORS FOR THE DESIGN OF NEW ANTICANCER DRUGS BASED ON CIS-PLATINUM(II). Density functional theory was used to investigate the global and local reactivity of some cis-platinum(II) complexes including anticancer drugs, such as cisplatin and carboplatin. Calculated equilibrium geometries at mPW1PW/LANL2DZ* are in close agreement with their available X-ray data. We develop three new local reactivity descriptors: atomic descriptor of philicity, atomic descriptor group and atomic descriptor of philicity group for determining chemical reactivity and selectivity of the studied complexes. This contribution on chemical reactivity allow us to establish qualitative trends, which enable our descriptors for use in rational platinum based anticancer drug design.Keyword: DFT calculations; cisplatin; electrophilicity index. INTRODUCCIÓNLas novedosas técnicas de modelización y las aproximaciones desarrolladas en el campo de la teoría de estructura electrónica molecular, están asumiendo un papel importante en las investigaciones de química cuántica medicinal y en el diseño de nuevos agentes terapéuticos para el tratamiento de numerosas patologías.1-5 Dentro de los temas de investigación en el área de la química cuántica medicinal, un campo interesante de estudio comprende la química del fármaco anticanceroso cisplatino (cis-diaminodicloroplatino(II)), el cual desde su descubrimiento hace más de cuatro décadas por el biofísico Rosenberg, 6 se ha convertido en un paradigma para el tratamiento de tumores testiculares y ováricos.7 Este notable interés por investigar la estructura electrónica del fármaco anticanceroso cisplatino, se debe al hecho que, aun cuando existe información experimental suficiente sobre los principales aspectos farmacodinámicos que gobiernan la acción antitumoral de este agente, se requiere el desarrollo de modelos teóricos que permitan dar soporte a la evidencia experimental generada, pues aun existen muchos interrogantes con respecto al modo de acción de este fármaco que todavía no han sido totalmente comprendidos, 5 pues si bien es cierto, que el mecanismo de acción tradicionalmente establecido para cisplatino indica que éste, se une al ADN formando aductos inter e intrahebra de los cuales los más abundantes son aquellos donde se forma un enlace 1,2-intrahebra entre los átomos de N(7), de dos bases guanina adyacentes, 8 aun permanecen aspectos sin desentrañar (material Suplementario, Figura 1S).9 De modo que en su aspecto más simple, la unión Pt-N(7), corresponde a una interacción electrófilo/nucleófilo.Por otro lado, aunque cisplatino es un fármaco anticanceroso exitoso, (con tasa de curación que supera el 90%), presenta una serie de reacciones colaterales indeseables que limitan su aplicación terapéutica.10 Además, se han encontrado casos de resistencia de algunos tumores frente a la acción del fármaco.11 En razón a lo anterior, se han sintetizado números compuestos análogos a cisplatino con el fin de superar...

Diseño De Fármacos Anticancerosos Derivados De Cis-Platino(ii) Mediante La Técnica Qsar, Basada en El Funcional De La Densidad

“…Así, para calcular los índices moleculares de la reactividad se usó el funcional de Adamo y Barone (Adamo y Barone, 1998) mPW1PW en combinación con la base LANL2DZ aumentada con una función de polarización d, de exponente α = 0,0747 para el átomo de platino (designada como LANL2DZ*) y la base doble ζ polarizada 6-31G(d) para el resto de átomos (Jensen, 2006). En manuscritos previos, se mostró la superioridad del protocolo mPW1PW/LANL2DZ* sobre otros funcionales de la densidad para determinar la geometría y estructura electrónica de complejos de platino (López et al, 2013a;López et al, 2013b). Los efectos del solvente se incorporaron a través del modelo de solvente del continuo polarizado (PCM, por sus siglas en inglés) (Tomasi et al, 2005).…”

“…Recientemente, nuestro grupo de investigación reportó el estudio computacional de la reactividad química para un grupo de complejos derivados de cisplatino con ligandos aminoácidos (figura 1A), usando descriptores globales y locales de la reactividad (López et al, 2013b). El estudio mostró, que los índices moleculares de la reactividad constituyen una valiosa herramienta para racionalizar el diseño de nuevos agentes con potencialidad antitumoral que aun no han sido sintetizados ni ensayados (figura 1B).…”

“…En el presente estudio, se encontró que los descriptores de la reactividad derivados de la DFT, en particular la filicidad (w k ), el descriptor atómico ((sf) α k ) de Kolandaivel (Kolandaivel et al, 2005) y los descriptores atómicos de filicidad (wf) α k ), y de grupo ((sf) α g ), recientemente propuestos por López y colaboradores (López et al, 2013b), fueron de gran utilidad para predecir la actividad biológica de los complejos de platino mostrados en la figura 1.…”

Theoretical Calculation of UV-Vis, IR Spectra and Reactivity Properties of Tamoxifen Drug: A Methodology Comparison

“…31 The used functio- 21 for the geometrical optimizations, followed by a frequency calculation to confirm that the structure is at the minimum energy state. The theoretical Infrared spectra (IR) were also plotted with the results obtained by the different chemical model frequency calculations and compared with the experimental IR spectrum.…”

“…31 The used functionals were: Perdew, Burke 41 and TPSSh, 35 functionals that have different percentage of Hartree-Fock. These functionals were combined with Pople basis set 6-31G (d) 21 for the geometrical optimizations, followed by a frequency calculation to confirm that the structure is at the minimum energy state.…”