Integração das técnicas de triagem virtual e triagem biológica automatizada em alta escala: oportunidades e desafios em P&D de fármacos

Abstract

Recebido em 16/1/11; aceito em 2/6/11; publicado na web em 26/7/11 INTEGRATING VIRTUAL AND HIGH-THROUGHPUT SCREENING: OPPORTUNITIES AND CHALLENGES IN DRUG RESEARCH AND DEVELOPMENT. High-throughput screening (HTS) and virtual screening (VS) are useful methods employed in drug discovery, allowing the identification of promising hits for lead optimization. The efficiency of these approaches depends on a number of factors, such as the organization of high quality databases of compounds and the parameterization of essential components of the screen process. This brief review presents the basic principles of the HTS and VS methods, as well as a perspective of the utility and integration of these drug design approaches, highlighting current opportunities and future challenges in medicinal chemistry.Keywords: high-throughput screening; virtual screening; drug design. INTRODUÇÃOA descoberta de novos fármacos é um grande desafio para a indústria farmacêutica moderna. Os altos investimentos na área de pesquisa e desenvolvimento (P&D) contrastam com o número de novos medicamentos que têm chegado ao mercado nos últimos anos. 1 Este complexo panorama tem forçado a adoção de novas estratégias com o objetivo de aumentar a eficiência do processo de P&D, tendo como alicerces as inovações científicas, tecnológicas e empresariais.Considerando-se o expressivo número de alvos biológicos (proteínas alvo) promissores para o planejamento de fármacos, as técnicas de triagem biológica automatizada em alta escala (HTS -high throughput screening) e de triagem virtual (VS -virtual screening) têm ocupado papel de destaque entre as estratégias modernas exploradas na identificação de novas substâncias bioativas. Desde o seu surgimento, a HTS tem sido amplamente utilizada pela indústria farmacêutica, propiciando a avaliação de milhões de compostos contra proteínas alvo. Embora esta estratégia tenha despertado a esperança de uma revolução na descoberta de substâncias bioativas, em pouco tempo as suas limitações ficaram evidentes. 2 A ocorrência de um número elevado de falso-positivos, identificados inicialmente como hits (termo em inglês para designar um novo ligante ou composto bioativo) nos ensaios bioquímicos em alta escala pode ser destacada como um dos grandes problemas. 3 Os múltiplos modos de interação ou mecanismos de ação apresentados pelos diferentes hits selecionados podem também ser mencionados como outros importantes obstácu-los. 4 Além disso, o número possível de compostos com propriedades fármaco-similar (drug-like) 5 é várias ordens de magnitude maior do que o número de compostos que pode ser analisado nos processos de HTS. Portanto, o planejamento das bases de dados de compostos é essencial, sendo que fatores como propriedades moleculares e físico-químicas, ou ainda a diversidade química, devem ser considerados. [6][7][8] Com os notáveis avanços da biologia estrutural e a disponibilidade de recursos computacionais de alto desempenho, a VS surgiu como importante alternativa à HTS. A VS é um método in silico ("computacional") empre...

Busca Virtual De Compostos Bioativos: Conceitos E Aplicações

“…Atualmente, a "Regra dos 5" de Lipinski é amplamente difundida na área da Química Medicinal, sendo usada rotineiramente nos protocolos de descoberta de fármacos. 10,26,36 Uma série de outras regras para prever a biodisponibilidade oral foi derivada da regra de Lipinski, sugerindo-se, no entanto, diferentes valores de corte de acordo com os tipos de compostos analisados. A Tabela 1 mostra algumas das regras derivadas da "Regra dos 5".…”

“…Os testes in vitro permitiram não só avaliar de forma mais rápida os análogos sintetizados, mas também aumentaram a confiabilidade dos resultados obtidos. 12 Subsequentemente, o aparecimento da Química Combinatória 25 e da triagem biológica automatizada em alta escala 26 (HTS, do inglês High-Throughput Screening), bem como da evolução da engenharia genética, permitiram a síntese de grandes bibliotecas de compostos, que passaram a ser testados frente a seus alvos biológicos, num período de poucas semanas. 27 Ao mesmo tempo, o planejamento de compostos bioativos, em especial de fármacos, se beneficiou grandemente do desenvolvimento da cristalografia de raios-X de proteínas e de técnicas multidimensionais em Ressonância Magnética Nuclear (RMN).…”

Identification of potential Mycobacterium tuberculosis beta-ketoacyl synthase inhibitors by virtual screening

“…Em situações que estejam disponíveis mais de uma estrutura do mesmo alvo molecular, a escolha da proteína deve considerar a resolução e a presença de ligantes cocristalizados, pois a estrutura tridimensional da proteína alvo deve apresentar informações úteis e de alta qualidade. 25 Considerando-se estes pontos, a proteína cristalográfica escolhida foi a que possui código PDB 4C6X 7 , devido ao valor satisfatório de resolução (1,95 Å) bem como a presença de um ligante co-cristalizado (tiolactomicina-TLM). O TLM é um produto natural mais frequentemente empregado para estudos de inibição da KasA, pois o mesmo tem alta afinidade pela enzima 7 , com isso, espera-se que a orientação do mesmo, bem como as interações intermoleculares já estudadas, forneçam dados importantes para a análise dos dados obtidos na triagem virtual.…”

Leishmaniasis y Enfermedad de Chagas: Herramientas para Nuevos Enfoques en su Tratamiento

“…Los análisis de clasificación virtual pueden seguir dos metodologías igualmente válidas dependientes de los datos disponibles: la basada en la estructura del ligando (cuando no se cuenta con la estructura del receptor) o aquella que considera la estructura del receptor, conocida como acoplamiento ("docking") molecular (33).…”