Receptores A3 da adenosina: uma nova abordagem terapêutica no câncer

Abstract

Recebido em 22/11/10; aceito em 6/4/11; publicado na web em 10/6/11 ADENOSINE A 3 RECEPTORS: A NEW THERAPEUTIC APPROACH IN CANCER. Cancer is a multi-factorial disease linked with different initiating causes, cofactors and promoters, and several types of cellular damage. Advancing knowledge on the cellular and molecular biology of the processes that regulate cell proliferation, cell differentiation and cellular responses to external signals, has provided a wealth of information about the cancer cell and how it differs from a normal one. These findings make available a number of potential targets for new therapeutic approaches. The Medicinal Chemistry artwork performed so far in the development of selective and potent adenosine receptor A 3 ligands, a current cancer target, will be highlighted in this work.Keywords: cancer; AR A 3 ; ligands. INTRODUÇÃO Os receptores da adenosinaNa última década a adenosina (Ado) foi reconhecida como uma molécula de sinalização celular, a qual se liga a receptores específicos presentes na superfície da célula regulando, desta forma, alguns processos fisiológicos. Os receptores da adenosina (RA) encontram-se acoplados a sistemas de transdução intracelulares, por intermédio de proteínas G. Atualmente são conhecidos quatro subtipos de receptores da adenosina (RA), denominados A 1 , A 2A , A 2B e A 3 . 1,2Os receptores da adenosina, em analogia com outros receptores acoplados a proteínas G, têm sete domínios transmembranares constituídos por aminoácidos hidrofóbicos, formando cada um deles uma α-hélice de aproximadamente 21 a 28 aminoácidos. Os domínios transmembranares estão ligados por três loops intracelulares (IL1, IL2 e IL3) e três loops extracelulares (EL1, EL2 e EL3). O N-terminal do receptor encontra-se na parte extracelular da membrana e o C-terminal na membrana interna. O local de ligação aos diferentes ligantes é formado por um arranjo tridimensional dos domínios da α-hélice transmembranares.3 O segmento intracelular do receptor interage com a proteína G, com subsequente ativação do mecanismo intracelular de transdução do sinal.Os 4 subtipos de receptores são classicamente definidos, através da sua ação no sistema da adenilil ciclase. 4 Os receptores A 1 e A 3 interagem com proteínas G i inibindo a adenilil ciclase com consequente inibição da produção de cAMP (Adenosina Monofosfato cíclico) intracelular. No entanto, o mecanismo de sinalização dos receptores A 2A e A 2B envolve proteínas da família G s ou G 0 , as quais estimulam a adenilil ciclase promovendo um aumento de cAMP intracelular.5 No entanto, outros mensageiros e mecanismos de transdução podem estar associados à transdução de sinal mediado pelos RAs. Por exemplo, a Ado pode exercer uma ação fisiológica em enzimas como cinases como, por exemplo a fosfatidilinositol 3-cinase, a tirosina cinase e cinases mitogénicas ativadas (MAPKs -Mitogen-Activated Protein Kinases), assim como pode ativar a fosfolipase C. 6,7 A regulação indireta das MAPKs pode ter efeitos nos processos de diferenciação, proliferação e na apoptose ...

Targeting adenosine receptors with coumarins: synthesis and binding activities of amide and carbamate derivatives

“…Therefore, this is an innovative study, performed for the first time, on this interesting and versatile moiety. Our groups have recently proposed chromone derivatives, which are isomers of coumarins, to be a valid scaffold for the design of novel AR ligands [30,31] . These recent findings, and the lack of data on the coumarin scaffold, encouraged us to explore the ARs' binding activity of a selected series of coumarin derivatives.…”