Proteases de Leishmania: novos alvos para o desenvolvimento racional de fármacos

Abstract

Recebido em 7/6/09; aceito em 22/3/10; publicado na web em 29/6/10 Leishmania PROTEASES: NEW TARGETS FOR RATIONAL DRUG DEVELOPMENT. Leishmania causes tegumental and visceral diseases called leishmaniasis. Disease control is possible interrupting the transmission cycle, but HIV co-infection, chemotheraphy toxicity and lack of a vaccine are paramount difficulties. So, is necessary to study new Leishmania molecules and investigate the possibility to develop rational drugs using these molecules as targets. Leishmania express many peptidases during their life, and cysteine are the most abundant protease and many inhibitors were developed but failed to kill parasites. On the other hand, inhibitors of serine proteases killed promastigotes, indicating the possibility of these enzymes to be important targets in the development of anti-Leishmania drugs.Keywords: proteases; Leishmania; chemotheraphy. INTRODUÇÃOProtozoários do gênero Leishmania são responsáveis por um amplo espectro de doenças tropicais e subtropicais do homem e de outros animais nas regiões quentes do Velho e do Novo Mundo. As leishmanioses são endêmicas em 88 países com estimativa de 12 milhões de casos no mundo.1 Em teoria, seu controle é possível pela interrupção do ciclo de transmissão da Leishmania. A utilização de inseticidas, a proteção individual, a eliminação de animais domésticos infectados, a detecção e o tratamento precoce de casos humanos representam algumas das estratégias usadas para prevenir a transmissão. Entretanto, as dificuldades no controle se devem à grande diversida de biológi ca dos parasitos; à existência de muitas espécies de vetores e de mamíferos que po dem atuar como fontes de infecção; aos fatores sócio-econômicos das populações afetadas; às diferentes formas clíni cas da doença, incluindo aquelas formas graves e resistentes à quimioterapia; medicamentos de alto custo e com grande toxicidade para o hospedeiro e, ainda, à inexistência de uma vacina eficaz.2 As investiga ções sobre controle e tratamento das leishmanioses devem ser metas prioritárias na saúde pública, pois tem sido observado o aumento do número de casos da doença, a disseminação do parasito em bancos de sangue e sua coinfecção em pacientes com HIV.3 Logo, é necessário que sejam identificadas novas moléculas na Leishmania para melhor compreender sua interação com os hospedeiros, e investigar a possibilidade do emprego destas moléculas como alvos para o desenvolvimento racional de fármacos. As proteases de parasitos têm sido bastante estudadas, pois participam da invasão ao hospedeiro, da assimilação dos ami no ácidos como fonte nutricional ou para síntese de substâncias orgânicas, no metabolismo de proteínas ou peptídeos biologicamente ativos, na dife ren ciação e no escape ao sistema imune do hospedeiro, ou ainda, na resistência do parasito à terapia medicamentosa. 4 ENZIMAS PROTEOLÍTICASTradicionalmente as proteases ou peptidases são enzimas que catalisam a hidrólise de ligações peptídicas em proteínas ou peptídeos, liberando peptídeos de tamanho variável ou ami...

Novel Therapeutic Approaches to Leishmania Infection

“…These enzymes play a role in reducing viability and induction of morphological changes [85,86]. Roles of other enzyme systems include but limited to roles in metabolic activities like glycolysis, oxidation of fatty acids, lipid biosynthesis and purine salvage pathways [87][88][89][90][91][92][93][94][95][96][97][98][99][100][101][102][103]. Other Functions of the above mentioned biochemical and metabolic pathways include: Cell division cycle, transcription, apoptosis, cell proliferation, cell differentiation and innate immunity to activation of adaptive immunity [104][105][106][107][108][109][110][111][112][113].…”

Exploring Leishmania infantum cathepsin as a new molecular marker for phylogenetic relationships and visceral leishmaniasis diagnosis

“…These enzymes can be divided into endopeptidases and exopeptidases, depending on the site of hydrolysis. If the residue present at the catalytic site is taken into account, they are divided into metalloproteases, serine proteases, aspartic proteases and cysteine proteases [8]. In the genus Leishmania , cysteine proteases are the most abundant class of enzymes and are concentrated inside megasomes, where they act towards regulation of metabolic routes, cell differentiation in vertebrates and vectors, cell invasion and transposition of tissue barriers, degradation of hemoglobin and other hematopoietic proteins, evasion of the immune response, activation of inflammatory responses and programmed cell death [9].…”

Análise quimiométrica de seletividade nos sítios ativos de cisteíno proteases da família da papaína para o estudo de substâncias antiparasitárias e antineoplásicas

“…O funcionamento anormal (e.g. aumento de expressão, diferentes localizações) 60 implica no seu envolvimento em diversos processos fisiopatológicos nas células de animais vertebrados (especialmente em células cancerosas) 61 e invertebrados como no caso dos tripanossomatídeos 62,63 . A catepsina B está envolvida no rompimento da matriz extracelular e sua função no desenvolvimento de tumores é reconhecida, inclusive é utilizada como marcador biológico em seu desenvolvimento e vem sendo validado como alvo de inibição 64 .…”