Análise enantiosseletiva de fármacos: contribuições da cromatografia líquida de alta eficiência e eletroforese capilar

Abstract

Recebido em 2/7/04; aceito em 6/10/04; publicado na web em 17/2/05 ENANTIOSELECTIVE ANALYSIS OF DRUGS: CONTRIBUTIONS OF HIGH-PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY AND CAPILLARY ELECTROPHORESIS. The demand for analytical methods suitable for accurate and reproducible determination of drug enantiomers has increased significantly in the last years. High-performance liquid chromatography (HPLC) using chiral stationary phases and capillary electrophoresis (CE) are the most important techniques used for this purpose. In this paper, the fundamental aspects of chiral separations using both techniques are presented. Some important aspects for the development of enantioselective methods, particularly for the analysis of drugs and metabolites in biological samples, are also discussed.Keywords: chiral drugs; high-performance liquid chromatography; capillary electrophoresis. INTRODUÇÃOPor razões econômicas e dificuldades de ordem prática nos processos de produção, a maioria dos fármacos quirais obtidos por vias sintéticas é comercializada como racemato, ou seja, mistura contendo quantidades iguais dos dois enantiômeros 1 . No entanto, existem inúmeros exemplos de fármacos que apresentam atividades farmacológicas estereosseletivas (propriedades farmacodinâmicas), conseqüência de interações com receptores biológi-cos, que são altamente específicas 2 . Um exemplo clássico que não pode ser esquecido é o da talidomida. Somente depois das investigações da contribuição das propriedades estereosseletivas desse fármaco, é que foi possível estabelecer que as propriedades teratogênicas da talidomida, que causaram deformidades físicas em recém nascidos cujas mães fizeram uso desse fármaco durante a gravidez, estavam relacionadas com o enantiômero (-)-(S)-3 . Infelizmente, em estudos posteriores foi constatada a inversão de configuração não apenas in vitro mas também in vivo da talidomida 4,5 , evidenciando que se o enantiômero (+)-(R)-puro tivesse sido administrado, teria sido parcialmente convertido no isômero responsável pelo efeito teratogênico. Exemplos menos drásticos que esse são bastante comuns, nos quais as diferenças existentes entre os dois enantiômeros podem ser qualitativas ou quantitativas, sendo que, nesse último caso, o enantiômero mais ativo é chamado de eutômero enquanto que ao outro dá-se o nome de distômero 6 . Estudos têm mostrado que β-bloqueadores, propranolol é um exemplo, se ligam estereosseletivamente a receptores β-adrenérgicos e que os enantiômeros (-)-são os principais responsáveis pela atividade β-bloqueadora dessa classe de fármacos 7 . Adicionalmente, quando um fármaco quiral é administrado como racemato, os dois enantiômeros podem apresentar os processos de absorção, distribuição, metabolização e excreção (disposição cinética) de forma estereosseletiva [8][9][10][11] . Desses processos, a estereosseletividade é mais significativa no metabolismo, devido ao envolvimento do sistema enzimático. Dentre os inúmeros exemplos, pode-se destacar o verapamil; o enantiômero ativo (-)-(S) é preferencialmente metabolizado ...

Resolution of mixtures by TLC-NMR

“…A análise de misturas racêmicas pelo uso de auxiliares quirais [24][25] foi realizada por Uccello-Barreta e cols., por detecção do grau de imobilização direta na mistura, devido a interações com auxiliares. 26 Foi estudada uma mistura contendo quantidades equimoleculares de enantiômeros dos compostos mostrados na Figura 18, com e sem agente de solvatação quiral (CSA-1), homólogo do seletor quiral CSP-1 usado para produzir fases estacionárias quirais em CLAE e CG (Figura 19).…”

Avaliação de fungos na obtenção do metabólito quiral e ativo fexofenadina

“…Assim, classifica-se como eutômero, o enantiômero farmacologicamente mais ativo ou com maior afinidade, e distômero, aquele menos ativo ou com menor afinidade (BONATO et al, 2005;BORGES, 2006;NATARAJAN e BASAK, 2011). Além disso, as indústrias farmacêuticas adotaram uma estratégia denominada "chiral switch", que visa à produção de medicamentos na forma de enantiômeros puros a partir dos fármacos quirais já comercializados, contribuindo para o aumento do número desses fármacos no mercado (AGRANAT et al, 2002;CANER et al, 2004;IZAKE, 2007;BOCATO, 2012 Por serem facilmente convertidos, esses polímeros podem sofrer reações de derivatização, que permite um aumento na sua estabilidade mecânica, bem como um incremento na sua capacidade de reconhecimento quiral pela criação de novos sítios de interação (YASHIMA, 2001;BONATO et al, 2005;QIU et al, 2011;BOCATO, 2012).…”

“…Lista de colunas quirais baseadas em polissacarídeos disponíveis comercialmente. Adaptado de DE FREITAS, 2009. (BONATO et al, 2005ALI et al, 2006;ZHANG et al, 2006;.…”

“…O modo fase normal caracteriza-se pelo uso de fase móvel constituída pela mistura de alcano (hexano) e álcool (isopropanol ou etanol), as quais podem ter a adição de pequenas quantidades de um ácido orgânico (ácido trifluoracético, TFA) ou de uma base orgânica (dietilamina, DEA) (OKAMOTO e YASHIMA, 1998;BONATO et al, 2005). A adição de aditivos ácidos e/ou básicos tem como principal finalidade diminuir a interação dos analitos ácidos e básicos com os grupamentos silanóis livres presentes na sílica (BONATO et al, 2005). ).…”

“…). Esse modo de eluição é um ponto atrativo para separações em escala preparativa e é considerado com um modo alternativo para separações quirais (BONATO et al, 2005). …”