Drogas anti-VIH: passado, presente e perspectivas futuras

Abstract

Recebido em 20/6/02; aceito em 22/10/02 DRUGS ANTI-HIV: PAST, PRESENT AND FUTURE PERSPECTIVES. Currently available anti-HIV drugs can be classified into three categories: nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) and protease inhibitors (PIs). In addition to the reverse transcriptase (RT) and protease reaction, various other events in the HIV replicative cycle can be considered as potential targets for chemotherapeutic intervention: (1) viral adsorption, through binding to the viral envelope glycoprotein gp120; (2) viral entry, through blockage of the viral coreceptors CXCR4 and CCR5; (3) virus-cell fusion, through binding to the viral envelope glycoprotein gp 41; (4) viral assembly and disassembly through NCp7 zinc finger-targeted agents; (5) proviral DNA integration, through integrase inhibitors and (6) INTRODUÇÃOOs vírus estão envolvidos em uma grande variedade de doenças crônicas e degenerativas, sendo responsáveis por mais de 60% das doenças causadas no homem 1 . A luta contra as infecções virais é difícil, pois a replicação viral é um processo intracelular, estando intimamente relacionada ao metabolismo das células infectadas. Um dos vírus mais estudados hoje em dia é o chamado vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou "Human Immunodeficiency Ví-rus" (HIV) 2,3 , um vírus da família dos retrovírus (composto de ARN) 4 , capaz de parasitar o sistema imunológico do homem, levando a uma doença infecciosa conhecida como Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA) ou "Acquired Immuno Deficiency Syndrome" (AIDS) 5,6 . O VIH é diferente dos outros vírus porque ataca e danifica o sistema imunológico, que é seu ponto principal de ataque no organismo humano. Um dos componentes do sistema imunológico são os linfócitos T, que atacam diretamente o microorganismo invasor. Dentre os linfócitos T existe uma classe denominada T4 (T CD4+ ou T-auxiliadores), que tem um papel de extrema importância no desencadear da resposta imunitária e na coordenação dessa mesma resposta, sendo o alvo principal do vírus VIH. Este vírus, ao infectar os linfócitos T CD4+, conduz à falta de coordenação do sistema imunológico e à sua progressiva inoperância, acabando por estabelecer uma imunodeficiência 7 . CICLO DA REPLICAÇÃO VIRALPara a obtenção de drogas eficazes no combate ao vírus VIH é extremamente importante conhecer como o vírus infecta o organismo (Figura 1) [8][9][10] . A infecção de uma célula ocorre quando o vírus VIH se liga a um receptor celular, geralmente o T CD4+, por meio de sua proteína gp 120; o vírus então se funde à membrana celular e o conteúdo da cápside é liberado no citoplasma celular. A enzima do VIH, transcriptase reversa, catalisa a produção de uma cópia de ADN a partir do ARN do vírus VIH. A cópia de ADN de dupla hélice é então transportada ao núcleo celular onde uma segunda enzima do VIH, a integrase, catalisa a incorporação do ADN viral ao material genético do hospedeiro. A expressão subseqüente dos genes virais resulta na transcrição d...

Immunovirological parameters and cytokines in HIV infection

“…Even with the emergence of this therapy, the virus persists in organism reservoirs, mainly integrated into the genome of non-activated T lymphocytes 11 and other latent cells 12,13 , which leads to the unviability of discontinuing the treatment 14 . Furthermore, the emergence and velocity in the appearance of resistant strains to different drugs combination available on the market constitute a limiting factor in controlling the infection [15][16][17] . Nevertheless, the great research challenge is to discover possible targets that effectively disrupt the HIV cycle without causing damage to the normal cell, since several studies have demonstrated great impairment in the organism of patients due to cytotoxicity caused by these drugs 18,19 .…”

HIV: mecanismo de replicação, alvos farmacológicos e inibição por produtos derivados de plantas

“…40 Nesta fase inicial da infecção, as etapas geralmente exploradas para a pesquisa de agentes antivirais são a ligação da gp120 do vírus ao receptor CD4 ou aos correceptores celulares (CCR5 e CXCR4) e a penetração viral na membrana celular. 19,40 A prevenção da fusão do vírus com a membrana da célula hospedeira geralmente se dá pelo bloqueio da glicoproteína transmembrana viral gp41. O bloqueio da fusão celular também bloqueia a transmissão célula-célula do vírus HIV.…”

“…Por estas razões é real a necessidade de identificação e desenvolvimento de novas substâncias que atuem em diferentes etapas do ciclo de replicação viral e que possam ser usadas em substituição ou em combinação com os antivirais em uso corrente. 5,8,12 Neste contexto, alguns grupos vêm realizando trabalhos com produtos naturais, especialmente os derivados de plantas, mostrando que muitos apresentam atividade inibitória da replicação do HIV [13][14][15] como o ácido platânico (1) e o betulínico (2), 16 cujo derivado, bevirimato (3), 17 se encontra em testes clínicos, com resultados favoráveis, assim como calanolídeo A (4), [18][19][20] hipericina (5) 21 e prostratina (6). 18 Nos últimos anos, várias pesquisas foram realizadas com contribuições relevantes sobre os aspectos fitoquímicos e atividades bioló-gicas de plantas 22,23 e as técnicas modernas de separação, elucidação estrutural, screening e síntese combinatória têm levado à revitalização do uso de plantas como fonte de novos fármacos.…”

Integrase: An Important Therapeutic Target in the Fight Against HIV/AIDS Infection

“…As poliproteínas são unidades longas de polipeptídeos que após hidrólise dão origem às proteínas estruturais e enzimas. 8 O RNA viral e as poliproteínas movem-se para a superfície celular, onde são incorporados aos novos vírus que se lançam da membrana da célula. Nesse primeiro momento, os vírus recém-formados não são infectantes.…”

“…Para que tenham o poder de infectar novas células dependem da ação da enzima viral protease que promove a hidrólise dos polipeptídeos. 8 Assim, a formação de partículas virais infecciosas ocorre através da proteólise dos polipeptídeos precursores gag e gag-pol, dando origem aos componentes estruturais capsídeo; matriz e nucleocapsídeo; e às enzimas transcriptase reversa, integrase e protease. …”