Natural bradykinin antagonists

Abstract

Bradykinin (BK) a nonapeptide generated in plasma during tissue injury, is involved in many physiological and pathological states. Kinin actions are mediated by specific membrane receptors and involve a complex signal transducer and also second messenger mechanisms. Due to its inequivocal relevance, an intensive effort has been focused in recent years to develop selective and competitive BK antagonists. Thus, the development of a new series of peptide BK antagonists has made an important contribution to the understanding of the pharmacological, physiological and pathophysiological role of BK, and this is certain to provide a firm basis for developing new drugs to relieve pain and inflammation. However, BK antagonists derived from peptide origin reported to date have limited clinical use due to their poor oral absorbtion and short duration of effect. Thus, considerable effort has also been made in developing stable nonpeptide BK antagonists. Up to now, most nonpeptide compounds reported to exhibit BK antagonistic activity have been derived from plants, including many flavonoids, terpenes, and also synthetic substances with various molecular structures. Amongst them, the pregnane glycoside compounds isolated from the plant Mandevilla velutina are the most promising. These compounds are effective in antagonizing BK responses in a variety of preparations, and they also exhibit potent and long-lasting analgesic and anti-inflammatory activities. The exact mechanism underlying their action however, is not yet completely understood.

Estratégias para a obtenção de compostos farmacologicamente ativos a partir de plantas medicinais: conceitos sobre modificação estrutural para otimização da atividade

“…Podemos citar como exemplo da importância químico-medicinal da síntese de análogos de princípios ativos os estudos obtidos em nossos laboratórios com a molécula da filantimida (7). Este composto, um alcalóide inédito isolado de Phyllanthus sellowianus com efeito antiespasmódico moderado 34,95 foi usado como modelo para a obtenção de vários análogos, particularmente succinimidas e maleimidas (8), os quais apresentaram potentes ações antiespasmódicas 96 , analgésicas 97 , antibacterianas 98,99 e antifúngicas 100 . Estas imidas cíclicas, além de demonstrarem efeitos muito mais potentes do que a própria filantimida e drogas padrões utilizadas na terapêutica atual, possibilitaram a elucidação de vários fatores estruturais relacionados com os efeitos biológicos indicados 10 .…”

“…A avaliação do potencial terapêutico de plantas medicinais e de alguns de seus constituintes, tais como flavonóides, alcalóides, triterpenos, sesquiterpenos, taninos, lignanas, etc, tem sido objeto de incessantes estudos, onde já foram comprovadas as ações farmacológicas através de testes pré-clínicos com animais [7][8][9][10] . Muitas destas substâncias têm grandes possibilidades de futuramente virem a ser aproveitadas como agentes medicinais.…”

“…Outro aspecto a ser ressaltado é a quantidade de plantas existente no planeta, sendo que a maioria é desconhecida sob o ponto de vista científico, onde entre 250-500 mil espécies, somente cerca de 5% têm sido estudadas fitoquimicamente e uma porcentagem menor avaliadas sob os aspectos biológicos. Em recente artigo publicado neste periódico 6 , o Prof. R. B. Filho enfatiza alguns aspectos relacionados ao estudo da quími-ca de produtos naturais, demonstrando a importância, interdisciplinaridade, dificuldades e perspectivas destas investigações.A avaliação do potencial terapêutico de plantas medicinais e de alguns de seus constituintes, tais como flavonóides, alcalóides, triterpenos, sesquiterpenos, taninos, lignanas, etc, tem sido objeto de incessantes estudos, onde já foram comprovadas as ações farmacológicas através de testes pré-clínicos com animais [7][8][9][10] . Muitas destas substâncias têm grandes possibilidades de futuramente virem a ser aproveitadas como agentes medicinais.…”

Antinociceptive profile of the pseudopeptide B2 bradykinin receptor antagonist NPC 18688 in mice

“…In addition, some peptide B2 antagonists exhibit residual agonistic activity in certain models (Farmer & Burch, 1992;Hall, 1992). Although great efforts have been made in recent years to develop potent, selective and orally-active BK receptor antagonists, so far there are only functional studies reporting that some glycoside compounds isolated from the Brazilian plant Mandevilla velutina, given systemically, selectively antagonize most of the kinin actions in several pharmacological models (for review see: Calixto et al, 1991). Very recently, Sawutz et al (1994) reported that the nonpeptide compound, WIN 64338 inhibits, in a selective and competitive manner, 3BK binding to B2 receptors (K, = 64 nM) in human IMR-90 cells, BK-stimulated 45Ca2+ efflux from IMR-90 cells, and also BK-induced contraction in guinea-pig ileum.…”

Discovery and optimization of pseudopeptide leads towards peptidomimetic drugs

“…Antagonist potency appears to be higher when cyclization is performed on the Cterminal, [3-turn-inducing hexapeptide [50] than on the N-terminal segment [51]. Nonpeptide antagonists [52,53] known to date only displayed micromolar potencies. However, there is no doubt that small potent peptide and nonpeptide B2 (and B1) bradykinin antagonists will be discovered soon and used as informative pharmacological tools and therapeutic agents.…”