Hiper-homocisteinemia e doenças vaso-oclusivas

Abstract

AtualizaçãoO termo tiol ou sulfidril refere-se ao grupo SH. Os tióis biológicos são reativos e ubíqüitos, e têm sido extensivamente estudados em vários sistemas biológicos, principalmente os aminotióis homocisteína, cisteína e glutationa.A homocisteína é um pequeno aminoácido sulfidrílico com um peso molecular de 135,1 1 , que ocupa uma posição regulatória central no metabolismo da metionina por determinar o destino do seu aminoácido precursor, a metionina, no ciclo metil, compreendendo reações de transmetilação; além disto, a homocisteína, via transulfuração, participa na biossíntese da cisteína 2 . As funções essenciais do ciclo, de modo geral, incluem o fornecimento de metionina para sínte-se protéica, a reciclagem do metiltetra-hidrofolato, o metabolismo da colina (via betaína), e a geração de precursores para reações de metilação (S-adenosilmetionina), formação de poliaminas (S-adenosilmetionina), e biossíntese de cisteína (via homocisteína) [3][4][5][6] . Deficiências enzimáticas hereditárias ou adquiridas, tanto na via de remetilação da homocisteína, a metionina ou na sua transulfuração, a cisteína, resultam em níveis elevados de homocisteína e na síndrome clínica da hiper-homocisteinemia ou homocistinúria 2-5 . Deficiências de co-fatores também podem causar esta síndrome.Há quase 30 anos, Kilmer McCully, um patologista do Massachussets General Hospital, propôs que níveis plasmáticos elevados de homocisteína estariam associados com o desenvolvimento de lesões vasculares, baseando sua conclusão nos achados de autópsia de uma criança de 7,5 anos de idade, que tinha um nível plasmático de homocisteína muito alto devido a um raro defeito na via metabóli-ca da vitamina B 12 . A autópsia das artérias dessa criança revelou o que, superficialmente, pareciam lesões ateroscleróticas rapidamente progressivas. A análise microscópi-ca de artérias pequenas, médias e grandes, mostrou placas fibrosas e focais na íntima, que freqüentemente rompiam a membrana elástica interna. As lesões diferiam das lesões ateroscleróticas usuais, no sentido que continham muito pouco lípides e eram rodeadas por uma proliferação intensa do tecido conectivo perivascular. McCully só havia visto lesões similares, anteriormente, em indivíduos com homocistinúria devido a defeitos no gene da cistationina ß-sintetase. Baseado nesta similaridade, concluiu que uma elevada concentração de homocisteína, homocistina ou um derivado da homocisteína, era o fator comum que conduzia à lesão arterial.McCully trabalhou por 10 anos no Departamento de Patologia da Harvard Medical School, mas teve dificuldade em convencer seus colegas sobre sua teoria. A despeito de seus esforços em desenvolver um modelo animal para o estudo da homocisteína e doença vascular, não conseguiu causar entusiasmo em relação a suas idéias e foi demitido da Harvard em 1979.Hoje em dia, apesar da relativa falta de informação sobre a fisiopatologia da doença vascular causada pela homocisteína, está claro que níveis plasmáticos elevados de homocisteína são um fator de risco independente pa...

Vitaminas B12, B6, B9 e homocisteína e sua relação com a massa óssea em idosos

“…Essa reação é catalisada pela 5,10 metilenotetra-hidrofolato-redutase (MTHF). 19 Contudo, a remetilação também ocorre por meio do metabolismo da betaína, que doa agrupamento metil para a metionina sintetase, com o objetivo de converter a homocisteína em metionina (figura 1).…”

A hiperhomocisteinemia como fator de risco cardiovascular: perspectivas atuais

“…A maior parte encontra-se na forma reduzida e livre, sendo o excesso exportado para o plasma. Já no meio extracelular, cerca de 70% da homocisteína encontrase ligada a proteínas (principalmente à albumina [7][8][9][10][11][12][13][14] . Outro polimorfismo da MTHFR que parece contribuir para aumento da Hcy sérica é o A1298C, existindo muita discordância na literatura acerca de seu real papel no desenvolvimento de patologias vasculares [15][16][17] .…”

“…Entretanto, ainda hoje, pouco se conhece acerca da fisiopatogenia dessa associação, existindo, predominantemente, duas correntes de opinião: a que imputa à hiperhomocisteinemia papel central nos mecanismos de aterogênese, e a que a considera apenas mais um marcador da presença de lesões vasculares [1][2][3][4][5] . Ainda hoje, essas dúvidas estão longe de serem sanadas, ainda que a maior parte da comunidade científica internacional acredita haver associação causal entre a hiperhomocisteinemia e a aterogênese [6][7][8][9][10][11][12] . Esse desfecho patológico inicia-se com a ligação da homocisteína a proteínas diversas, determinando a homocisteinilação da albumina, da globulina, da hemoglobina e da lipoproteína de baixa densidade (LDL), entre outras [1][2][3] .…”

“…Quanto maior a capacidade oxidativa do organismo, maior a homocisteinilação de proteínas e de moléculas de lipoproteína de baixa densidade (LDL). A homocisteinilação da LDL determina sua oxidação, etapa essencial da aterogênese, uma vez que a LDL oxidada é rapidamente fagocitada pelos macrófagos da parede arterial, induzindo a formação da célula espumosa e, numa etapa subseqüente, da placa ateromatosa [7][8] . S e n d o m a r c a n t e a p a r t i c i p a ç ã o d a hiperhomocisteinemia na aterogênese, torna-se fundamental que conheçamos seu metabolismo, seus fatores determinantes, sua importância clínica e suas formas de controle.…”

Interactions among methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and cystathionine β-synthase (CBS) polymorphisms - a cross-sectional study: multiple heterozygosis as a risk factor for higher homocysteine levels and vaso-occlusive episodes

“…The CBS gene is located on chromosome 21q22.3, and the G919A and T833C polymorphisms deserve note for having been identified as prevalent in clinical cases of homocystinuria, a genetic defect associated with severe hyperhomocysteinemia leading to obstructive coronary and peripheral vascular events (Bydlowski et al, 1998;Miranda-Vilela, 2012). The G919A transition results in a serine protein replacing a glycine at position 307 (G307S), while the T833C transition results in threonine substituting isoleucine at codon 278 (I278T).…”