Gossypol: a potential trypanocidal agent

Abstract

', 7, 7'-hexahidroxi-5, 5'-disopropil-3, 3'-dimetil (2, 2'-binallaleno)-8, 8 '-dicarboxaldeido] é um composto amarelo isolado do algodoeiro. Tem uma ação anticoncepcional em machos de várias espécies incluindo o ser humano e está sendo atualmente testado na China como contraceptivo em homens. A administração oral desta droga produz óligo-ou azospermia, sèm efeitos colaterais significativos 8. Porém, a interferência com a espermatogênese é reversível e, na maioria dos casos, a contangem dos espermatozóides volta ao normal em 2 a 3 meses após a suspensão do tratamento. O mecanismo de ação é desconhecido. Alguns autores têm proposto que o gossipol agiria por inibição seletiva da isoenzima X ou C4 da desidrogenase lática (LDH X) . Esta enzima, descoberta por nós em 1963 ^ é específica do espermatozóide e é associada ao processo metabólico, provendo energia à mobilidade e sobrevivência do gameta3.Em 1976, nós descobrimos que cultura de epimastigotas do Trypanosoma cruzi produz uma enzima, denominada desigrogenase a-hidroxiácido (HADH), que tem uma especificidade para substrato similar àquela do LDH X^4. Tal ação do gossipol sobre o LDH X nos levou a testar o composto sobre o HADH do T. cruzi. Este provou ser um inibidor poderoso, não apenas sobre o H A D H , mas também sobre outros N AD e oxiredutases associados a NA D P do parasito (desidrogenase málica (M DH), desidro genase NADP-glutâmica (GlutDH), enzima málica e glicose-6 -fostado desidrogenase). O gossipol não tem ação sobre a succinato desidrogenase, que é uma flavoproteina^. Os valores ki com respeito ao substrato foram 0,73, 0,3 e 3,5 M para HADH, M DH e GlutDH respectivamente e 1,1, 0,19 e 7,8 M com respeito à coenzima. A inibição é não competitiva para o substrato e acompetitiva para a coenzima®.Esta ação inibitória sobre enzimas relacionadas às "vias de produção de energia" pode ser responsável pela atividade paralisante da droga sobre o T. cruzi. Epimastigotas expostas por 30 min a 25 yM de gossipol ou 5 min a 50 yM são completamente imobilizados. No curso desta investigação, observa mos alterações morfológicas dos parasitos submetidos ao gossipol. Observações ao nível ultra-estrutural mostraram que alteração mais precoce ocorre ao nível dos cinetoplastos e de mitocôndrias1-O crescimento