Efeitos antiinflamatórios e antiproliferativos dos glicocorticóides: concordância ou discordância?

Abstract

A AÇÃO DOS GLICOCORTICÓIDES (GC) é mediada por um receptor protéico intracelular, o receptor de GC (RG), que pertence à superfamília dos receptores nucleares e age como um fator de transcrição ativado pelo hormônio, regulando a expressão dos genes responsivos aos GC. O gene do RG humano (GenBank NR3C1) encontra-se na porção distal do cromossomo 5, sendo composto por 9 éxons. Várias isoformas do receptor são produzidas por splicing alternativo de um único gene (1,2). A isoforma α, a forma clássica do RG, é o mediador primário da ação dos GC; a isoforma β não se liga aos GC e age como um inibidor dominante negativo da isoforma α (3,4).O receptor inativo, não-ligado ao hormônio, encontra-se no citoplasma associado a um complexo multiprotéico que consiste de uma molécula do receptor, duas moléculas da proteína de choque térmico (hsp) 90, uma molécula de hsp 70, uma de hsp 56, hsp 40, p23 e p60 (5). A principal função do complexo RG/hsp é manter o receptor no citoplasma das células, estabilizado-o em sua forma inativa, e facilitar a ligação do hormônio ao RG. Após a ligação ao hormônio, o RG é dissociado do complexo e ocorrem alterações na conformação da molécula do receptor ocorrendo a dimerização do RG. O mecanismo de transativação gênica é a forma clássica de ação dos GC e caracteriza-se pela interação direta de dímeros do receptor do RG com uma seqüência palindrômica específica no DNA, chamada elemento responsivo aos glicocorticóides (ERG), presente geralmente na região promotora dos genes. A ligação do dímero de RG diretamente aos ERG estimula a transcrição dos genes responsivos aos GC, com envolvimento de componentes básicos da maquinaria de transcrição gênica, como a RNA polimerase II e fatores gerais da transcrição, além de fatores coativadores e correpressores da transativação (6,7).Além da propriedade de ativar a transcrição gênica, o RG pode, também, reprimi-la. A transrepressão pode ocorrer pela ligação do RG aos elementos responsivos negativos aos glicocorticóides (nERG), localizados na região promotora de genes específicos, como o promotor do gene da proopiomelanocortina. Um segundo mecanismo de regulação da transrepressão gênica mediada pelos GC não envolve processos dependentes de ERG, porém interações do RG com outros fatores de transcrição, por meio de um antagonismo inibitório dependente de interação proteína-proteína. Os efeitos antiinflamatórios e imunossupressores dos GC envolvem esta regulação negativa da transcrição gêni-ca. A proteína ativadora-1 (AP-1) e o NFkB são os fatores mais extensivamente estudados, que interferem negativamente com a transativação mediada pelo RG (8). Mais recentemente, tem sido descrita uma inibição pelos GC da via de sinalização utilizada pelos "toll-like receptors" (TLRs), os quais têm um papel crucial na indução da resposta imunológica inata, por reconhecer patógenos e promover a expressão de moléculas co-estimuladoras, comuns na tradução dos sinais e na expressão de genes pró-inflamatórios (9).

Deleterious effects of prepubertal corticosterone treatment on rat prostate

“…However, dexamethasone is a synthetic corticosteroid with a glucocorticoid effect much higher (>25 fold) than that observed with cortisol and CORT 14,15 .…”

Retirada da corticoterapia: recomendações para a prática clínica

“…Only a small fraction (6%) exists as a free hormone, and passes through cell membranes binding to specific plasma receptors. 10 The hormone-receptor complex enters the nucleus where it will stimulate, suppress or influence the process of protein synthesis by means of interaction with DNA (genomic action) or with proteins involved in the transcription process (non-genomic action). 8,11 A third mechanism which was not dependent on intra-nuclear action could explain the rapid action of some corticosteroids, which supports their use for pulse therapy.…”