Mecanismo molecular da ação do hormônio tireoideano

Abstract

RESUMOOs hormônios tireoideanos (HTs) são necessários para a diferenciação, crescimento e metabolismo de diversos tecidos de vertebrados. Seus efeitos são mediados pelos receptores do hormônio tireoideano (TRs), membros da superfamília dos receptores nucleares. Estes receptores são fatores de transcrição modulares que se ligam em seqüências específi-cas do DNA denominadas elementos responsivos ao TR, que são encontrados nos promotores dos genes regulados pelo HT. Os TRs são codificados por dois genes distintos, α e β, localizados nos cromossomos 17 e 3, respectivamente. Estas isoformas apresentam diferentes funções e sua expressão é específica para cada tecido. O TR se liga ao DNA como monômero, homodímero ou heterodímero com o receptor de retinóide X (RXR). Além disso, o TR modula a atividade transcricional (repressão ou ativação) através da interação com correpressores e co-ativadores, na ausência e na presença do T 3 , respectivamente. A compreensão do mecanismo molecular da ação do receptor do hormônio tireoideano e a definição de sua estrutura cristalográfica contribuirão para a aquisição de novos conceitos envolvidos na transcrição e nos distúrbios hormonais presentes nas doenças endócrinas, assim como facilitará o desenho de novas drogas, agonistas ou antagonistas, com grande valor terapêutico. Thyroid hormones (TH) are involved in normal differentiation, growth, and metabolism in several tissues of all vertebrates. Their actions are mediated by the TH receptors (TRs), members of the nuclear hormone receptor superfamily. These receptors are transcription factors that bind to DNA on specific sequences, the TR response element (TREs), in promoters of target genes. Two genes encode TRs, α e β, located in chromosomes 17 and 3, respectively. These isoforms show different functions and exhibit a tissue specific expression. TRs function as monomers, homodimers or heterodimers with retinoid X receptor (RXR) and modulate transcription activity (repression or activation) by interacting with co-repressor and coactivators, which associate with TR in the absence or presence of T 3 , respectively. Understanding the molecular mechanism of TR action and the definition of its crystallographic structure will provide new insights into transcription mechanisms and will facilitate the design of new drugs with greater therapeutic value.

Gene Regulation ofCYP4F11in Human Keratinocyte HaCaT Cells

“…RXR can form heterodimers with other NRs, including peroxisome proliferator-activated receptors (Green, 1995;Qi et al, 2000;Lazar, 2005), farnesoid X receptor (Laffitte et al, 2000;Desvergne, 2007), liver X receptors (Willy et al, 1995;Willy and Mangelsdorf, 1997;Desvergne, 2007), thyroid receptor (Apriletti et al, 1998;Barra et al, 2004), and NR-related 1 receptor (Perlmann and Jansson, 1995;Perlmann and Wallén-Mackenzie, 2004). RXRs can also form homodimers under certain conditions (Zhang and Pfahl, 1993).…”

The thyroid hormone receptor β-selective agonist GC-1 does not affect tolerance to exercise in hypothyroid rats

“…These receptors are distributed in various tissues, and the affinity to TR is ten times greater for 3,5,3'-triiodothyronine (T 3 ) than for 3,5,3′,5′-tetraiodothyronine (T 4 ). The actions of THs are mediated by two different receptors, namely receptor α (TRα) and receptor β (TRβ) (5). TRα and β are coded by two different genes located on chromosomes 17 and 3, respectively.…”

“…TRβ2 is expressed only in the brain and anterior pituitary, where it regulates the negative feedback mechanism of the TH in the hypothalamic-pituitary-thyroid axis. TRα1 is predominately expressed in the central nervous system, myocardium, gastrointestinal tract, skeletal muscle, cartilage, and bone (3)(4)(5)(6)(7)(8). Given that T 3 has a similar affinity to TRβ and TRα, even though the distributions of TRs differ, the administration of THs is restricted for the treatment of hypothyroidism, as it can cause se rious adverse effects such as tachycardia and cardiac arrhythmias, which are associated with TRα stimulation in the heart (6-9).…”

Experiência e diversidade marcam o momento brasileiro de pesquisa em tireóide

“…Essa interação básico-clínica também fica evidente quando se estuda a metabolização e ação dos hormônios tireoideanos. Assim como o conhecimento da estrutura tridimensional dos receptores tireoideanos (Barra et al [5]) é fundamental para a compreensão da síndrome de resistência à esses hormônios (Carvalho et al [6]), o recente desenvolvimento de um modelo tridimensional expondo a semelhança existente entre as três desiodases proporciona nova vida à identificação e estudo das síndromes associadas a defeitos na ativação e inativação dos hormônios tireoideanos (Bianco [7] (10) discutem o impacto dos novos conhecimentos proporcionados pela biologia molecular na identificação de possíveis marcadores biológicos assim como no entendimento do processo da transformação neoplásica da tireóide. Já, Ward & Assumpção (11) descrevem as conseqüências da aplicação prática desses conhecimentos para o prognóstico e terapêuti-ca dos pacientes com câncer diferenciado da tireóide.…”