Secreção da insulina: efeito autócrino da insulina e modulação por ácidos graxos

Abstract

Arq Bras Endocrinol Metab vol 45 nº 3 Junho 2001 219 RESUMOA insulina exerce um papel central na regulação da homeostase da glicose e atua de maneira coordenada em eventos celulares que regulam os efeitos metabólicos e de crescimento. A sub-unidade β do receptor de insulina possui atividade tirosina quinase intrínseca. A autofosforilação do receptor, induzida pela insulina, resulta na fosforilação de substratos protéicos intracelulares, como o substrato-1 do receptor de insulina (IRS-1). O IRS-1 fosforilado associa-se a domínios SH2 e SH3 da enzima PI 3-quinase, transmitindo, desta maneira, o sinal insulínico. A insulina parece exercer feedback positivo na sua secreção, pela interação com seu receptor em células B pancreáticas. Alterações nos mecanismos moleculares da via de sinalização insulínica sugerem uma associação entre resistência à insulina e diminuição da secreção deste hormônio, semelhante ao observado em diabetes mellitus tipo 2. Uma das anormalidades associadas à resistência à insulina é a hiperlipidemia. O aumento do pool de ácidos graxos livres circulantes pode modular a atividade de enzimas e de proteínas que participam na exocitose da insulina. Essa revisão descreve também os possíveis mecanismos de modulação da secreção de insulina pelos ácidos graxos em ilhotas pancreáticas. ABSTRACTInsulin plays a central role in the regulation of glucose homeostasis and acts in a coordinated fashion on cellular events that regulate the metabolic and growth processes. The insulin receptor β-subunit, which contains an intrinsic tyrosine kinase activity, undergoes tyrosyl autophosphorylation and is activated in response to insulin binding to the extracellular α-subunit. Subsequent steps in insulin signal transduction are mediated via the phosphorylation of specific intracellular proteins, including insulin receptor substrate-1 (IRS-1). In peptide motifs with the sequence Tyr-Metx-Met (YMXM) or Tyr-x-x-Met (YXXM), tyrosine phosphorylated IRS-1 serves as a docking protein that interacts with signaling proteins containing SH2 or SH3 domains, such as the phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase), thereby transmitting the signal downstream. The pancreatic B cell insulin receptor seems to mediate positive feedback for insulin secretion. Alterations in the molecular mechanisms of insulin signaling provide a potential link between insulin resistance and their impaired release, observed in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Insulin resistance is also associated with elevated levels of free fatty acids (FFA) in the blood that may act directly on the exocytotic machinery to secrete insulin. The present review also describes the possible fatty acids and insulin signaling interactions on insulin exocytosis in pancreatic islets.

Resistência insulínica e perfil metabólico em pacientes com síndrome dos ovários policísticos de peso normal e sobrepeso/obesidade

“…Acreditamos que outros fatores, além da RI, como os ácidos graxos livres (AGL), sejam importantes na patogênese da dislipidemia (43,47). Como os AGL não participam das fórmulas matemáticas que aferem esses índices de RI, é de se esperar que os mesmos não se correlacionem com a dislipidemia, na SOP (48).…”

Síndrome de Mauriac: forma rara do diabetes mellitus tipo 1

“…Além disso, há um aumento da atividade enzimática da glicose 6 fosfatase no DM1, o que contribui para a maior saída de glicose da célula hepática para o sangue, mesmo nesses estados de hiperglicemia intensa. As enzimas responsáveis pela fixação da glicose nas células, em especial as hexoquinases e as glucoquinases, estão reduzidas, o que acarreta uma maior dificuldade de eliminação da glicose do fígado, culminando com o acúmulo de glicogênio, levando à glicogenose diabética (14).…”

Dieta hiperlipídica e capacidade secretória de insulina em ratos

“…Alterações nos mecanismos moleculares da via de sinalização insulínica 3,30 sugerem uma associação entre a resistência à insulina e a diminuição da secreção deste hormônio, semelhante ao observado em diabetes tipo 2 em estágio adiantado, sendo que esta secreção ainda é modulada pela hiperlipidemia e pelo aumento de ácidos graxos livres circulantes 31 .…”

“…Ou seja, tanto em concentrações sub (2,8mM) quanto suprafisiológicas (16,7mM) de glicose, a secreção de insulina não foi modificada pela dieta hiperlipídica. Em concentrações fisiológicas de glicose (8,3mM), entretanto, a secreção de insulina pelas ilhotas provenientes do grupo H foi significativamente maior, em relação àquela das ilhotas do grupo C (p<0.01), diferentemente do observado por Haber et al 31 . Não obstante tal discrepância, as diferenças na secreção de insulina, induzida pela glicose, nessas situações, têm sido explicadas pela maior concentração de ácidos graxos na circulação.…”