A critical overview of animal models of psychiatric disorders: challenges and perspectives

Abstract

Animal models of psychiatric disorders are a challenging but highly relevant issue. Most psychiatric disorders are very heterogeneous syndromes, resulting from multiple and varied causal factors and characterized by symptoms that can only be inferred with significant limitations in non-human models. As constructing a model that reproduces a whole psychiatric syndrome seems virtually impossible, researchers have tried to focus on endophenotypes, i.e., discrete traits that are more proximal to predisposing genes than the whole syndrome. These can be explored in a wide range of approaches, such as in pharmacological, lesion, and environmental models. Another challenge is to understand how genes interact with environmental factors over time to result in the syndromic phenotype. A better understanding of the subcellular mechanisms that enhance or allow brain resistance to environmental influences is required, as is a global thesis compatible with the diversity of diseases sharing similar behavioral and biological traits. With an experimental inventory of the possible causes of minor developmental failures, we may systematically explore their consequences in the adult animal and be able to decide if this will enlighten the understanding of one or another psychiatric disease.

Mouse models and induced pluripotent stem cells in researching psychiatric disorders

“…Mice have an accelerated life span, with one mouse year equal to roughly 30 human years, which allows for disease progression to be studied (5). Furthermore, the mouse genome is fully sequenced and genetic manipulations are well developed, which allows us to create specific mouse models, proving most useful when testing molecular pathways as well as evaluating the neuronal circuits in the brain (6). However, psychiatric disorders are often classified as syndromes, which are conditions that are characterized by a group of associated symptoms that consistently occur together.…”

Modelos animais em psiquiatria: avanços e desafios

“…Apesar de exemplos positivos como este, um complicador para se alcançar níveis aceitáveis de validade aparente (ou de face) nos modelos animais para transtornos mentais, reside no fato da maioria dos sintomas psiquiátricos (delírios, alucinações, obsessões, culpa, entre outros) serem particularmente experiências humanas, podendo assim apenas serem inferidas em modelos animais, guardando-se significativas limitações. Sendo assim, não precisamos apontar para a dificuldade de relacionarmos um comportamento anormal em roedores como análogo a um comportamento anormal em humanos, de forma que atualmente existe um consenso de que o desenvolvimento de um modelo animal que reproduza uma síndrome psiquiátrica por completo, como no caso da esquizofrenia ou no caso dos transtornos de humor, é virtualmente impossível, reforçando o quão desafiador pode se tornar obter alto nível de validade aparente nos modelos animais em psiquiatria (Nestler & Hyman, 2010;Salgado & Sandner, 2013).…”

“…Assim, tem ganhado terreno na pesquisa em psiquiatria o termo endofenótipo, referente ao conceito de fatores fenotípicos hereditários que refletem componentes discretos dos processos fisiopatológicos, mais relacionados a genes predisponentes do que a síndrome psiquiá-trica por completo (Gottesman & Gould, 2003;Salgado & Sandner, 2013). Uma das principais limitações do uso dos endofenótipos na caracterização de sintomas psiquiátricos em modelos animais é a falta de especificidade de tais endofenótipos para determinada síndrome psiquiátrica, podendo-se dar como exemplo o PPI, endofenótipo amplamente utilizado como modelo animal em esquizofrenia, que também está alterado na doença de Alzheimer, doença de Huntington e transtorno afetivo bipolar (Nestler & Hyman, 2010).…”

“…Este tipo de abordagem leva em consideração que existe uma variável de controle baseada em uma hipótese etiopatogênica ou fisiopatológica específica para determinado transtorno mental, e o endofenótipo servindo como variável dependente. Como exemplo podemos citar modelos que utilizam privação social como variável para se avaliar seus efeitos sobre determinado endofenótipo de interesse (Salgado et al, 2006;Salgado & Sandner, 2013). Mesmo assim, a desconstrução de transtornos mentais tão complexos e heterogê-neos, tanto em etiologia como em sua fenomenologia, pode ser um complicador a mais para a validação dos modelos animais como ferramentas que adequadamente reproduzam os sintomas presentes em humanos portadores de transtornos mentais.…”

“…Assim, transpor alterações psicopatológicas de transtornos psiquiátricos em animais segue como um desafio, tendo em vista a complexidade de se reproduzir fenômenos complexos, como no caso de quadros psicopatológicos originalmente observados em seres humanos, para modelos utilizando animais evolutivamente inferiores, como no caso dos roedores e primatas, espécies frequentemente utilizadas em modelos animais nos transtornos psiquiátricos (Nestler & Hyman, 2010). Lembremos ainda que uma das particularidades dos quadros psiquiátricos quando comparados a outros quadros na medicina clínica em geral, onde inclusive há mais tempo se utilizam modelos animais para estudo das mais diferentes doenças (Salgado & Sandner, 2013), é que no caso dos transtornos psiquiátricos, mesmo com os avanços na busca por uma melhor compreensão da fisiopatologia de tais quadros, a falta de um substrato biológico objetivo que explique os quadros clínicos observados, juntamente com a subjetividade das alterações psicopatológicas presentes nos diferentes transtornos psiquiátricos (por exemplo, alucinações e delírios, sintomas que caracterizam experiências eminentemente presentes em seres humanos), adicionam dificuldades na busca de modelos que melhor caracterizem tais alterações em animais.…”