Niemann-Pick disease type C: a case series of Brazilian patients

Abstract

The aim of the study was to analyze a series of Brazilian patients with Niemann-Pick disease type C (NP-C). Method: Correlations between clinical findings, laboratory data, molecular findings and treatment response are presented. Result: The sample consisted of 5 patients aged 8 to 26 years. Vertical supranuclear gaze palsy, cerebellar ataxia, dementia, dystonia and dysarthria were present in all cases. Filipin staining showed the "classical" pattern in two patients and a "variant" pattern in three patients. Molecular analysis found mutations in the NPC1 gene in all alleles. Miglustat treatment was administered to 4 patients. Conclusion: Although filipin staining should be used to confirm the diagnosis, bone marrow sea-blue histiocytes often help to diagnosis of NP-C. The p.P1007A mutation seems to be correlated with the "variant" pattern in filipin staining. Miglustat treatment response seems to be correlated with the age at disease onset and disability scale score at diagnosis.Keywords: Niemann-Pick disease type C, bone marrow, filipin stain, NPC1gene, miglustat.RESUMO O objetivo desse estudo foi analisar uma série de casos de pacientes brasileiros com doença de Niemann-Pick tipo C (NP-C). Método: Correlação entre manifestações clínicas, alterações laboratoriais, estudo molecular e resposta ao tratamento foram realizadas. Resultado: A amostra consiste de 5 pacientes com idade entre 8 e 26 anos. Paralisia do olhar vertical supranuclear, ataxia cerebelar, demência, distonia e disartria estavam presentes em todos os casos. Coloração de filipina na cultura de fibroblastos mostrou padrão "clássico" em dois pacientes e padrão "variante" em três casos. O estudo molecular encontrou mutações no gene NPC1 em todos os alelos. O tratamento com miglustate foi realizado em 4 pacientes. Conclusão: Embora coloração de filipina seja utilizada para confirmar o diagnóstico, o histiócito azul-marinho no aspirado de medula óssea frequentemente auxilia a confirmar o diagnóstico de NP-C. A mutação p.P1007A está correlacionada com o padrão " variante" na coloração de filipina. A resposta ao tratamento com miglustate parece estar correlacionada com a idade e escore de desabilidade no momento do diagnóstico.Palavras-chave: doença de Niemann-Pick tipo C, medula óssea, coloração de filipina, gene NPC1, miglustate.Niemann-Pick disease type C (NP-C) is a rare inherited disease, caused by mutations in either the NPC1 or the NPC2 gene, which leads to impaired intracellular lipid trafficking and the accumulation of cholesterol and glycosphingolipids in the brain and other tissues [1][2][3][4][5][6] . The clinical signs and symptoms of NP-C can develop at any age, and significant phenotypic heterogeneity is frequently observed in NP-C 1,2,4-7 . Vertical supranuclear gaze palsy, cerebellar ataxia, dystonia, dementia, epilepsy and visceral manifestations are the most common symptoms of NP-C 1,2,4-7 .NP-C patients often show sea-blue histiocytes or foamy cells in bone marrow analyses and intracellular lipid accumulation with filipin stain...

Niemann-Pick Disease Type C with Isolated Splenomegaly: A Case Report in a Child

“…It is suggested that biomarkers can be combined with molecular techniques in diagnoses. 5,[14][15][16] Thus, we confirmed the diagnosis of NPC through analysis of biomarkers and molecular genetic analysis.…”

“…[1][2][3] The identification of moderate elevation of chitotriosidase activity is not a particular NPC biomarker, as it can be found in patients with other lysosomal diseases. 5,16 Based on clinical assessment and an abnormal profile of biomarkers, diagnostic confirmation is done through molecular study and the complete sequencing of the NPC1 and NPC2 genes. This allows for the detection of the carrier condition in family members before genetic counseling.…”

Rare disease landscape in Brazil: report of a successful experience in inborn errors of metabolism

“…As Niemann-Pick type C (NPC) disease requires for its diagnosis an invasive technical tool, the Filipin staining test performed in fibroblasts, we set up an independent network to deal with the protocol to diagnose this challenging disease. The NPC Brazil Network ( www.ufrgs.br/geneticahcpa/npc/ ) provides a comprehensive laboratory approach, including screening tests (chitotriosidase, oxysterols), diagnostic tests (Filipin), differential diagnosis (enzyme assays for Gaucher, Niemann-Pick A/B, acid lipase deficiency, and others) and confirmatory genetic analysis of NPC1 and NPC2 genes [ 10 ]. This network identified, until the end of 2015, 75 cases of NPC disease in Brazil, coming from all five Brazilian regions, the vast majority (96 %) being caused by mutations in the NPC1 gene, as expected.…”

Niemann pick tipo C: caracterização fenotípica e genotípica de uma casuística brasileira

“…As primeiras diretrizes internacionais para o manejo clínico de NPC em crianças e adultos, foram publicadas em 2009. Desde então, uma quantidade significativa de dados sobre a epidemiologia, diagnóstico e tratamento desta doença tem sido publicada (Pineda et al, 2010;Piña-Aguilar et al, 2014;Jahnova et al, 2014;Lorenzoni et al, 2014;Abela et al, 2014;Fecarotta et al, 2015). Até o momento, pouca informação está disponível sobre a história natural das manifestações clínicas, em especial neurológicas.…”

“…(Pineda et al, 2010;Piña-Aguilar et al, 2014;Jahnova et al, 2014;Lorenzoni et al, 2014;Abela et al, 2014;Fecarotta et al, 2015 formas infantil e juvenil contando com mais de 80% da nossa amostra (10 pacientes), é comparável com diversos estudos publicados. (Pineda et al, 2010;Piña-Aguilar et al, 2014;Jahnova et al, 2014;Lorenzoni et al, 2014;Abela et al, 2014;Fecarotta et al, 2015) A apresentação clínica clássica de NPC em geral é produto de uma gravidez normal, e cerca de metade destas crianças têm icterícia neonatal transitória, o que ocorreu com nossa amostra, onde 41,7% (5 pacientes (Pentchev et al 1985;Vanier et al 1991;Wraith et al 2009;Vanier, 2010 Observamos também, o uso de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (2HPBC), com aplicações intravenosas semanais, de forma irregular e sem relato da dose, em quatro pacientes, desde o ano de 2014. Estudos em cobaias tem apresentado efeitos benéficos com o uso da 2HPBC, e por não serem tóxicas, seu uso em seres humanos tem sido publicado como relatos de caso, com resultados de melhora da hepatopatia e retardando a neurodegeneração.…”