Variants in the fetal genome near FLT1 are associated with risk of preeclampsia

McGinnis, Ralph; Steinthórsdóttir, Valgerður; Williams, Nicholas; Þorleifsson, Guðmar; Shooter, Scott; Hjartardottir, Sigrun; Bumpstead, Suzannah; Stefánsdóttir, Lilja; Hildyard, Lucy; Sigurdsson, Jon K.; Kemp, John P.; Silva, Gabriela B.; Thomsen, Liv Cecilie Vestrheim; Jääskeläinen, Tiina; Kajantie, Eero; Chappell, Sally; Kalsheker, Noor; Moffett, Ashley; Hiby, Susan E.; Lee, Wai Kwong; Padmanabhan, Sandosh; Simpson, Nigel; Dolby, Vivien A.; Staines-Urias, Eleonora; Engel, Stephanie M.; Haugan, A.; Trogstad, Lill; Svyatova, Gulnara; Zakhidova, Nodira; Najmutdinova, Dilbar; Dominiczak, Anna F.; Gjessing, Håkon K.; Casas, Juan P.; Dudbridge, Frank; Walker, James J.; Pipkin, Fiona Broughton; Þorsteinsdóttir, Unnur; Geirsson, Reynir Tómas; Lawlor, Debbie A.; Iversen, Ann‐Charlotte; Magnus, Per; Laivuori, Hannele; Stefánsson, Kāri; Morgan, Linda

doi:10.1038/ng.3895

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“…It is well established, however, that the condition is heterogeneous, with multiple pathways leading to vasoconstriction and end‐organ ischemia. Preeclampsia aggregates in families,6 and new evidence suggests that fetal genetic variants near FLT1 (fms‐related tyrosine kinase 1), a gene involved in angiogenesis, may contribute to risk 7, 8. Precise causes of preeclampsia are still unknown, but contributors are impaired angiogenesis,9 systemic endothelial dysfunction,10 and decreased vascular compliance resulting in impaired accommodation of the volume expansion required for healthy gestation 11.…”

Section: Pathophysiology and Risk Factorsmentioning

confidence: 99%

Hypertensive Disorders of Pregnancy and Future Maternal Cardiovascular Risk

Ying

Catov

Ouyang

2018

JAHA

181

119

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Section: Pathophysiology and Risk Factorsmentioning

confidence: 99%

Hypertensive Disorders of Pregnancy and Future Maternal Cardiovascular Risk

Ying

Catov

Ouyang

2018

JAHA

181

119

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“…Moreover, the largest and most comprehensive genome‐wide association study also implicated a locus near fetal/placental FLT1 region in the development of preeclampsia, supporting the hypothesis that a placental isoform of sFlt1 is involved in the pathophysiology of the disease (McGinnis et al . ).…”

Section: Cardiorenal Syndromesmentioning

confidence: 97%

Preeclampsia: a gestational cardiorenal syndrome

Gyselaers

Thilaganathan

2019

The Journal of Physiology

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It is generally accepted today that there are two different types of preeclampsia: an early‐onset or placental type and a late‐onset or maternal type. In the latent phase, the first one presents with a low output/high resistance circulation eventually leading in the late second or early third trimester to an intense and acutely aggravating systemic disorder with an important impact on maternal and neonatal mortality and morbidity; the other type presents initially as a high volume/low resistance circulation, gradually evolving to a state of circulatory decompensation usually in the later stages of pregnancy, with a less severe impact on maternal and neonatal outcome. For both processes, numerous dysfunctions of the heart, kidneys, arteries, veins and interconnecting systems are reported, most of them presenting earlier and more severely in early‐ than in late‐onset preeclampsia; however, some very specific dysfunctions exist for either type. Experimental, clinical and epidemiological observations before, during and after pregnancy are consistent with gestation‐induced worsening of subclinical pre‐existing chronic cardiovascular dysfunction in early‐onset preeclampsia, and thus sharing the pathophysiology of cardiorenal syndrome type II, and with acute volume overload decompensation of the maternal circulation in late‐onset preeclampsia, thus sharing the pathophysiology of cardiorenal syndrome type 1. Cardiorenal syndrome type V is consistent with the process of preeclampsia superimposed upon clinical cardiovascular and/or renal disease, alone or as part of a systemic disorder. This review focuses on the specific differences in haemodynamic dysfunctions between the two types of preeclampsia, with special emphasis on the interorgan interactions between heart and kidneys, introducing the theoretical concept that the pathophysiological processes of preeclampsia can be regarded as the gestational manifestations of cardiorenal syndromes.

show abstract

“…Des études familiales ont également permis de relier des régions génomiques au risque de PE, avec l'identification de gènes comme STOX1 (storkhead box 1) 1 , ou TNFSF13B (TNF superfamily member 13b) 2 . La première étude d'association GWAS (genome-wide association study) concernant la PE a été publiée très récemment [13]. Cette analyse, réalisée sur 4 380 cas et 310 238 témoins, a révélé un variant significatif (rs4769613) localisé à proximité du gène FLT1, confirmant ainsi l'impact de ce gène, codant en particulier sFLT1, dans la pathologie.…”

Section: Bases Immunologiques De La Prééclampsieunclassified

Nouveaux regards sur la prééclampsie

2017

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> La prééclampsie est une maladie majeure, fréquente et potentiellement sévère de la grossesse, caractérisée par une hypertension gravidique et une protéinurie. Dans cette revue, nous rapportons les progrès récents réalisés dans la compréhension de la pathologie et évoquons ses impacts à long terme sur la santé vasculaire maternelle. Nous décrivons ensuite les bases génétiques, épigénétiques et immunologiques de la prééclampsie. Nous détaillons en particulier les liens entre pathologie et stress oxydatif au niveau des cellules placentaires (trophoblastes) et endothéliales. Nous mentionnons les modèles d'étude cellulaires et animaux couramment utilisés pour décrypter les voies physiopathologiques modifiées dans une grossesse prééclamptique par rapport à une grossesse normale. Enfin, nous évoquons les possibilités thérapeutiques existantes et à venir pour améliorer le suivi des grossesses, la santé des patientes et celles des enfants nés de grossesses prééclamptiques. < La prééclampsie (PE), longtemps considérée comme une maladie mystérieuse à l'étiologie inconnue, naguère dénommée toxémie gravidique, se caractérise par une hypertension artérielle et une protéinurie se déclenchant au plus tôt à la mi-gestation [1] (➜). La maladie induit des répercussions cliniques parfois gravissimes, incluant le syndrome HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet), pouvant se compliquer d'une coagulation intravasculaire disséminée, ou par l'éclampsie, une crise convulsive géné-ralisée décrite dès l'antiquité, avec un premier cas peut-être identifié il y a 28 000 ans [2]. Au cours des 15 dernières années, des progrès considérables ont été réalisés dans la compréhension de l'étiologie de la PE. La pathologie est considérée comporter deux phases : l'une asymptomatique et très précoce, en relation avec une placentation défectueuse ; l'autre caractérisée par l'apparition des symptômes chez la mère.De la dysfonction placentaire à l'attaque du système vasculaire maternel : des conséquences maternelles et foetales parfois dramatiques La première phase de la PE se caractérise par un défaut d'invasion des trophoblastes qui colonisent les tissus utérins maternels, induisant des anomalies histologiques locales. La deuxième phase correspond au syndrome maternel affectant l'endothélium, probablement par la libération, par le placenta, de molécules anti-angiogéniques dans la circulation maternelle comme sFLT1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1) et sENG (soluble endoglin) (Figure 1). sFLT1 (ou sVEGFR1), la forme soluble du récepteur du VEGF (vascular endothelial growth factor) générée par épissage alternatif, inhibe la formation des tubes endothéliaux et bloque les effets vasodilatateurs de ses ligands (VEGF et de PlGF). Similairement, la sENG (l'endogline soluble) joue un rôle anti-angiogénique en inhibant la cascade du TGF (transforming growth factor b), cruciale pour l'angiogenèse. La prééclampsieUne obsession angoissée des services de gynéco-obstétrique dans les pays industrialisés Une jeune mère consulte pour une grossesse « ...

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Variants in the fetal genome near FLT1 are associated with risk of preeclampsia

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Hypertensive Disorders of Pregnancy and Future Maternal Cardiovascular Risk

Preeclampsia: a gestational cardiorenal syndrome

Nouveaux regards sur la prééclampsie

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